急性白血病化療后并發(fā)敗血癥患者凝血功能異常與感染相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系及臨床意義的分析*

熊丹李末娟

急性白血病化療后并發(fā)敗血癥患者凝血功能異常與感染相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系及臨床意義的分析*

熊丹①李末娟②

目的：探討急性白血病化療后并發(fā)敗血癥患者凝血功能異常與感染相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系及臨床意義的分析。方法：回顧性分析128例急性白血病化療后并發(fā)感染的患者的病例資料，根據(jù)有無敗血癥及蛋白水平高低分為敗血癥組（n=47）、非敗血癥組（n=42）及非敗血癥低蛋白組（n=39），檢測凝血功能指標(biāo)與感染相關(guān)炎性指標(biāo)，分析其中關(guān)系及臨床意義。結(jié)果：敗血癥組患者D-二聚體（D-D）、血漿凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）、降鈣素原（PCT）、超敏C反應(yīng)蛋白（CRP）及紅細(xì)胞沉降率（ESR）檢測值均顯著高于非敗血癥組，纖維蛋白原（FIB）檢測值顯著低于非敗血癥組；差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；敗血癥組經(jīng)抗感染治療顯效后，D-D、PT、APTT、PCT、CRP及ESR檢測值均顯著降低，而FIB檢測值顯著上升（P＜0.05）；PCT與APTT、D-D的Spearman相關(guān)性分析提示，PCT檢測值與APTT及D-D呈正相關(guān)（P＜0.05）。結(jié)論：急性白血病化療后并發(fā)敗血癥患者凝血功能異常與血液細(xì)菌性感染炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，敗血癥患者的感染炎癥水平、并發(fā)凝血功能異常的風(fēng)險(xiǎn)均顯著高于非敗血癥組。

急性白血病； 敗血癥； 凝血功能； 感染相關(guān)指標(biāo)

急性白血病是指造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，癌細(xì)胞大量增殖、浸潤多組織器官，抑制骨髓造血功能[1]。化療作為急性白血病的主要治療方案之一，化療藥物靶向性差，聯(lián)合骨髓造血異常，導(dǎo)致患者處于粒細(xì)胞缺乏期，整體降低機(jī)體免疫力，病原菌侵入血液引發(fā)敗血癥。感染作為急性白血病化療后常見的并發(fā)癥，繼發(fā)敗血癥，是急性白血病化療死亡的重要原因。感染性敗血癥與急性白血病造成中性粒細(xì)胞減少、化療藥物損傷黏膜、抗生素不規(guī)范使用及住院治療周期長等因素密切相關(guān)[2]。感染性敗血癥與凝血反應(yīng)具有相關(guān)性，隨著感染病情加重，進(jìn)一步加強(qiáng)免疫性炎癥反應(yīng)與凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性；感染相關(guān)指標(biāo)與凝血系統(tǒng)活化交叉作用，協(xié)同惡化敗血癥的病情[3]。對此，本研究通過回顧性分析128例急性白血病化療后并發(fā)感染患者的凝血功能指標(biāo)及感染相關(guān)炎性指標(biāo)，探討急性白血病化療后并發(fā)敗血癥患者凝血功能異常與感染相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系及臨床意義的分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院于2013年1月-2015年4月期間治療的128例急性白血病（急性非淋巴細(xì)胞白血病M3除外）并發(fā)感染患者作為研究對象，其中男59例，女69例；年齡14.7～76.5歲，平均（52.5±4.1）歲；其中急性非淋巴細(xì)胞白血病88例，急性淋巴細(xì)胞性白血病40例。回顧性分析所有患者的病歷資料，以血培養(yǎng)報(bào)告陽性為敗血癥，以白蛋白水平低于35 g/L為低白蛋白。根據(jù)有無敗血癥及白蛋白水平高低將所有患者分為敗血癥組（n=47）、非敗血癥組（n=42）及非敗血癥低蛋白組（n=39）。

1.2 檢測指標(biāo) 檢測凝血功能指標(biāo)，包括血漿凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、血漿纖維蛋白原（FIB）、D二聚體（D-D），感染相關(guān)炎性指標(biāo)，包括降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）。

1.3 研究方法 所有患者均于清晨空腹進(jìn)行外周血采集，抗凝劑為枸櫞酸鈉，15 ℃、3000 r/min冷凍離心15min，分離血漿后；采用TSA6000型自動(dòng)血液凝固分析儀檢測PT、APTT、TT及FIB；采用SYSMEX pocH-100i全自動(dòng)血液分析儀檢測D-D；采用MODULARE170電化學(xué)發(fā)光分析儀檢測PCT；采用IAMMGE分析儀檢測CRP；采用DRAGONMED血沉儀檢測ESR。對敗血癥組患者采取抗感染治療，對于葡萄球菌敗血癥患者采取頭孢米諾聯(lián)合左氧氟沙星治療，耐甲氧西林的金葡菌首選萬古霉素；對于革蘭陰性桿菌敗血癥患者采取頭孢噻肟舒巴坦，或聯(lián)合丁胺卡那治療，必要時(shí)升級(jí)為泰能等碳青霉烯類抗生素；對于真菌性敗血癥采取伏立康唑治療；對于厭氧菌敗血癥患者采取甲硝唑或奧硝唑治療；以抗感染治療后3 d未發(fā)熱作為抗感染后顯效的標(biāo)準(zhǔn)；對比敗血癥組患者抗感染治療前后的凝血功能指標(biāo)與感染相關(guān)炎性指標(biāo)[4]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 12.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，對PCT與PT、APTT、D-D關(guān)系進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組凝血功能指標(biāo)與感染相關(guān)炎性指標(biāo)比較 敗血癥組患者D-D、PT、APTT、PCT、CRP及ESR檢測值均顯著高于非敗血癥組，F(xiàn)IB檢測值顯著低于非敗血癥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；TT檢測值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而非敗血癥組與非敗血癥低白蛋白組相比較，D-D、PT、APTT、FIB、TT、PCT、CRP及ESR檢測指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 三組凝血功能指標(biāo)與感染相關(guān)炎性指標(biāo)比較（±s）

表1 三組凝血功能指標(biāo)與感染相關(guān)炎性指標(biāo)比較（±s）

組別PT（s）APTT（s）TT（s）FIB（g/L）D-D（mg/L）PCT（ng/mL）CRP（mg/L）ESR（mm/h）非敗血癥低蛋白組（n=39）13.70±2.5833.40±5.1418.10±3.875.59±2.691.59±1.471.30±0.2860.50±11.02 30.20±12.96非敗血癥組（n=42）13.50±2.2134.60±5.3217.70±3.255.61±1.141.90±1.581.14±0.2972.80±13.32 29.40±13.58敗血癥組（n=47）16.40±2.0239.10±5.1418.80±3.162.33±1.243.01±1.606.43±3.15115.80±13.26 61.40±13.24

2.2 敗血癥組抗感染治療前后相關(guān)指標(biāo)比較 敗血癥組47例患者，其中41例抗感染后顯效，顯效率為87.23%；與治療前比較，敗血癥組患者治療后的D-D、PT、APTT、PCT、CRP及ESR檢測值均顯著降低，而FIB檢測值顯著上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而治療前后TT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 敗血癥組抗感染治療前后相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表2 敗血癥組抗感染治療前后相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

治療時(shí)間PT（s）APTT（s）TT（s）FIB（g/L）D-D（mg/L）PCT（ng/mL）CRP（mg/L）ESR（mm/h）治療前（n=47）16.40±2.0239.10±5.1418.80±3.162.33±1.243.01±1.606.43±3.15115.80±13.2661.40±13.24治療后（n=47）13.40±1.6234.10±4.2418.10±3.543.88±1.351.24±1.021.10±0.4759.90±8.7821.20±9.25 P值0.0150.0140.0690.0410.0230.0280.0240.021

2.3 PCT與PT、APTT、D-D的Spearman相關(guān)性分析 PCT與APTT、D-D的Spearman相關(guān)性分析提示，PCT檢測值與APTT及D-D呈正相關(guān)（P＜0.05），隨著APTT及D-D檢測值增大，PCT檢測值隨之增大，見表3。

表3 PCT與PT、APTT、D-D的Spearman相關(guān)性分析

3 討論

急性白血病化療后療效和預(yù)后與貧血、出血、感染和免疫因子浸潤密切相關(guān)，凝血、纖溶及免疫炎癥系統(tǒng)參與敗血癥的病理過程。急性白血病本身及治療急性白血病的化療藥物的使用，易擾亂患者的免疫穩(wěn)態(tài)，降低免疫系統(tǒng)功能，顯著增加感染，尤其是并發(fā)敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)[5]。在急性白血病化療期間，中性粒細(xì)胞絕對值顯著降低，作為敗血癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；在感染期內(nèi)，非特異性免疫細(xì)胞應(yīng)激釋放大免疫復(fù)合物及免疫因子浸潤多組織器官，引發(fā)全身性炎癥反應(yīng)綜合征[6]。PCT作為無激素作用的糖蛋白，在非細(xì)菌感染的機(jī)體血清中表達(dá)水平極低；但在細(xì)菌感染機(jī)體后，免疫細(xì)胞受到免疫復(fù)合產(chǎn)物的刺激，分泌大量的PCT[7]。在本研究中，敗血癥組患者D-D、PCT、PT、APTT、CRP及ESR檢測值均顯著高于非敗血癥組，F(xiàn)IB檢測值均顯著低于非敗血癥組，提示急性白血病化療后并發(fā)敗血癥患者凝血功能異常與血液細(xì)菌性感染炎癥反應(yīng)密切相關(guān)；此外，非敗血癥組與非敗血癥低蛋白組患者的凝血功能指標(biāo)及感染相關(guān)炎性指標(biāo)均無顯著性差異，提示白蛋白水平對凝血功能指標(biāo)及感染相關(guān)指標(biāo)無顯著性影響；細(xì)菌內(nèi)外毒素進(jìn)入血液循環(huán)，刺激PCT的釋放，直接促進(jìn)D-D、CRP及ESR表達(dá)水平的提高，而降低FIB[8]。

免疫炎癥反應(yīng)與凝血反應(yīng)交叉相互作用時(shí)，易出現(xiàn)凝血功能異常，與感染相關(guān)指標(biāo)降低外源性凝血系統(tǒng)功能密切相關(guān)[9]。此外，PCT可損傷內(nèi)皮細(xì)胞，顯露膠原組織而降低血小板，觸動(dòng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)。本研究中，敗血組患者PT、APTT、D-D檢測值顯著高于非敗血組；與上述理論相佐證，提示急性白血病化療后并發(fā)敗血癥患者凝血功能異常與細(xì)胞性感染炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。APTT作為反應(yīng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的敏感篩選指標(biāo)，其升高多見于內(nèi)源性及共同通路凝血因子、凝血酶原的過少，促凝物質(zhì)活性減弱[10]。FIB作為纖維蛋白的前體，參與凝血的最后過程，與血栓前狀態(tài)形成密切相關(guān)，決定血液是否凝固。在敗血癥期間，F(xiàn)IB可出現(xiàn)反應(yīng)性減少現(xiàn)象，纖溶系統(tǒng)活性顯著減弱。D-D作為交聯(lián)纖維蛋白特異性降解產(chǎn)物中的最小片段，存在于血液高凝狀態(tài)及繼發(fā)性纖溶患者的體內(nèi)[11]。PCT可作為細(xì)菌感染性炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)劑；在細(xì)菌感染炎癥期間，可穩(wěn)定地存在于血液循環(huán)；對細(xì)菌性感染炎癥的診斷靈敏度和特異度均顯著大于CRP及ESR[12-13]。在本研究中，PCT與APTT、D-D的Spearman相關(guān)性分析，PCT檢測值與APTT及D-D呈正相關(guān)；由此證明，急性白血病化療后并發(fā)敗血癥患者的凝血纖溶系統(tǒng)與炎癥系統(tǒng)之間具有關(guān)聯(lián)性。

急性白血病化療后并發(fā)細(xì)菌感染患者凝血因子、感染炎癥因子交叉反應(yīng)；在敗血癥期間，凝血功能指標(biāo)、感染炎癥因子交叉反應(yīng)程度隨之加大；因此，本研究中對敗血癥組患者采取抗感染治療，均使用特異性強(qiáng)的抗菌藥物，探討細(xì)菌感染對凝血功能指標(biāo)及感染相關(guān)指標(biāo)的影響。O'Brien[14]研究認(rèn)為，細(xì)菌性敗血癥患者采取抗菌治療后，可顯著降低感染相關(guān)炎性指標(biāo)的表達(dá)水平，減少凝血功能異常的風(fēng)險(xiǎn)。此外，李未今[15]研究指出，急性白血病化療后并發(fā)敗血癥患者服用抗生素，進(jìn)行抗感染治療后，有利于糾正凝血功能紊亂；由此，進(jìn)一步佐證凝血功能異常與血液細(xì)菌性感染炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。敗血癥組47例患者，其中41例抗感染后顯效，顯效率為87.23%；與治療前比較，敗血癥組患者治療后的D-D、PT、APTT、PCT、CRP及ESR檢測值均顯著降低，而FIB檢測值顯著上升；提示急性白血病化療后并發(fā)敗血癥患者采取特異性抗感染治療，有利于改善患者的凝血功能指標(biāo)與感染相關(guān)炎性指標(biāo)，進(jìn)一步證明凝血功能異常與感染炎癥因子之間的密切關(guān)系。因此，急性白血病化療后并發(fā)敗血癥患者，應(yīng)及時(shí)采取抗生素進(jìn)行抗感染治療，必要時(shí)采取藥敏試驗(yàn)，提高抗生素的靶向性，有利于控制感染、減少凝血功能紊亂的風(fēng)險(xiǎn)及改善患者的預(yù)后。

綜上所述，急性白血病化療后并發(fā)敗血癥患者凝血功能異常與血液細(xì)菌性感染炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，敗血癥患者的感染炎癥水平、并發(fā)凝血功能異常的風(fēng)險(xiǎn)均顯著高于非敗血癥組，而積極治療控制感染后，患者的凝血功能紊亂能夠被糾正。

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Analysis of the Relationship between Abnormal Coagulation Function and Infection Related Indicators and Its Clinical Significance in Patients with Acute Leukemia after Chemotherapy Complicated with Septicemia/

XIONG Dan，LI Mo-juan.//Medical Innovation of China，2015，12（32）：033-036

Objective：To investigate the analysis of relationship between abnormal coagulation function and infection related indicators and its clinical significance in patients with acute leukemia after chemotherapy complicated with septicemia.Method：The clinical data of 128 patients with acute leukemia after chemotherapy concurrent infection were retrospectively analyzed，they were divided into the sepsis group for 47 cases，the non-sepsis group for 42 cases and the non-sepsis low protein group for 39 cases according to the presence of sepsis and protein level.The blood coagulation function indicators and infection related inflammatory indicators were detected，and its relationship and clinical significance were analyzed.Result：The detection values of D-dimer（D-D），plasma prothrombin time（PT），activated partial prothrombin time（APTT），procalcitonin（PCT），hypersensitive C-reactive protein（CRP） and rythrocyte sedimentation rate（ESR） in the sepsis group were significantly higher than the non-sepsis group，the detection value of fibrinogen（FIB） was significantly lower than the non-sepsis group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.After anti infection treatment，the detection value of D-D，PT，APTT，PCT，CRP and ESR in the sepsis group were significantly reduced，the FIB detection value was significantly increased（P＜0.05），PCT and APTT，D-D Spearman correlation analysis showed that PCT test values were positively correlated with APTT and D-D（P＜0.05）. Conclusion：The abnormal coagulation function in patients with acute leukemia after chemotherapy is closely related to the inflammatory response of blood bacterial infection，the cellular level of inflammation and risk of concurrent coagulation in patients with sepsis infection are significantly higher than non-sepsis patients.

Acute leukemia； Septicemia； Coagulation function； Infection related indicators

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.32.010

2015-08-05） （本文編輯：歐麗）

2015年湛江市非資助科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目（2015B01097）

①廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 廣東 湛江 524000

②廣東省湛江市第二人民醫(yī)院

熊丹

First-author’s address：Affiliated Hospital of Guangdong Medical College，Zhanjiang 524000，China