左卡尼汀對冠心病合并糖尿病患者介入治療術后發生對比劑腎病的臨床療效觀察

何海燕，李文華,王琳，余亞仁，陳靜

左卡尼汀對冠心病合并糖尿病患者介入治療術后發生對比劑腎病的臨床療效觀察

何海燕，李文華,王琳，余亞仁，陳靜

目的：探討在常規水化治療的基礎上加用左卡尼汀（L-carnitine）能否更有效地減少冠心病合并糖尿病高危患者經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后對比劑腎病（CIN） 的發生率，并觀察其臨床療效。

方法：連續入選145例冠心病合并糖尿病的患者，隨機分為兩組。對照組（73例）：僅用0.9%氯化鈉溶液進行常規水化；治療組（72例）：在上述對照組的基礎上，于術前三天及術后連續三天予以左卡尼汀注射液3.0 g靜脈輸注。所有入選患者分別于術前、術后24 h及48 h測定血清肌酐。留取尿液標本檢測尿腎損傷分子1（KIM-1）。根據腎臟病飲食調整研究公式計算估測腎小球濾過率（eGFR）。比較兩組患者對比劑腎病的發生率，觀察術后患者的血肌酐（Scr）、尿KIM-1濃度變化及心血管不良事件發生情況。

結果：145例患者中19例（13.1%）發生對比劑腎病，其中對照組14例（19.2%）發生對比劑腎病，治療組5例（6.9%）發生對比劑腎病，治療組與對照組比較，對比劑腎病的發生率差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者血肌酐 、估算的腎小球濾過率及尿腎損傷分子1變化顯示，與對照組比較，治療組術后24 h、48 h血肌酐降低 、估算的腎小球濾過率升高及尿腎損傷分子1降低，差異均有統計學意義（P 均＜ 0.05）。所有患者均未出現嚴重的心血管不良事件。

結論：對于冠心病合并糖尿病的患者短期應用左卡尼汀注射液可降低對比劑腎病的發生率。

左卡尼汀；對比劑腎病；經皮冠狀動脈介入治療

Methods: A total of 145 consecutive CAD patients with DM were enrolled, the patients were randomly divided into 2 groups: Control group, the patients received normal saline for routine hydration, n=73 and Intervention group, based on routine hydration, the patients received intravenous injection of LC 3.0 g/day at 3 days before and 3 days after the operation respectively, n=72. The serum creatinine (Scr) and urine kidney injury molecule 1 (KIM-1) were examined at before and 24 h, 48 h after the operation; according to the modification of diet formula in renal disease patients, the glomerular filter rates (eGF) were estimated.

Results: There were 19/145 (13.1%) patients suffered from CIN, Control group had 14/73 (19.2 %) and Intervention group had 5/72 (6.9%), the CIN occurrence rate in Control group was higher than that in Intervention group, P＜0.05. Compared with Control group, the patients in Intervention group showed decreased Scr, KIM 1 and increased eGFR at 24 h and 48 h after the operation, all P＜0.05. There were no severe adverse cardiovascular events found in relevant patients.

Conclusion: A short-term application of LC injection may reduce the CIN incidence in CAD patient with DM.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:322.)

近年來隨著介入診療技術的廣泛開展，對比劑應用的不斷增多，對比劑腎病（contrast-induced nephropathy， CIN）的發生率呈上升趨勢，現已成為院內獲得性腎損害的第三大原因[1]，對比劑腎病惡化臨床癥狀、增加不良事件發生率、延長住院時間，給患者和社會帶來沉重的經濟負擔[2]。目前接受經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的患者中有25%以上是糖尿病患者，這些糖尿病患者比非糖尿病患者人群更容易發生并發癥，其遠期預后更差。左卡尼汀（L-carnitine）是一種廣泛存在于機體組織內的特殊氨基酸，參與機體的器官、組織代謝，近來有研究表明左卡尼汀能促進急性腎功能衰竭患者的腎功能恢復[3]。本研究探討左卡尼汀對冠心病合并有糖尿病患者行PCI術后預防發生對比劑腎病的臨床療效，以期為臨床提供預防策略。

1 資料與方法

研究對象： 選擇2013-03-01至2013-12-31在本院診斷為冠心病合并有糖尿病接受PCI的住院患者145例，其中男91例，女54例；平均年齡（64.8±10.0）歲。將符合入選標準的受試對象按隨機化數字表分為對照組73例和治療組72例，于術前給予碘過敏試驗，所有入選患者于術前停用雙胍類降糖藥，對口服降糖藥血糖控制效果不佳者，給予胰島素治療。排除標準: ①碘過敏試驗陽性者；②手術前有基礎腎臟疾病或嚴重肝腎功能不全者；③術前2周和研究期間使用腎毒性藥物者；④腫瘤患者；⑤惡性心律失常患者；⑥甲狀腺或腎上腺功能紊亂者；⑦急慢性感染性疾病、高熱患者；⑧妊娠或哺乳期婦女；⑨術前1周使用過左卡尼汀注射液者。所用對比劑均為低滲非離子型對比劑碘海醇（商品名：歐蘇，揚子江藥業有限公司產品） ，滲透濃度約為800 mOsm/kg。本研究得到本院醫學倫理委員會的批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

干預方法：所有患者入院后常規給予抗血小板、抗凝、調脂治療。對照組：于術前6 h起以1 ml/（kg·h）靜脈給予生理鹽水直至術后12 h。治療組：在對照組的基礎上，給予左卡尼汀注射液3 g（商品名：可益能，Sigma-Tau，意大利公司，每支 5 ml：1g） 加入0.9%氯化鈉溶液250 ml稀釋后，于術前3天開始使用，術后繼續應用3天，每次連續靜脈滴注1～2 h。兩組患者術后均鼓勵多飲水。

生化指標的測定：患者術前和術后第24 h 及48 h空腹抽血留取標本，在本院生化室以OLYMPUS AU2700自動生化儀進行生化指標的測定。

尿腎損傷分子1（KIM-1）測定：于術前和術后24 h、48 h 分別留取尿液15 ml，以3000 r/min 4 ℃離心20 min后，取標本上清液1 ml，即刻凍存在－80℃低溫冰箱中保存，集中檢測，采用酶聯免疫特異性測定（ELISA）法測定尿腎損傷分子1濃度。嚴格按照試劑盒（R＆D Systems公司，美國） 檢測說明書進行。

估算腎小球濾過率（eGFR） ：根據簡化的腎臟病飲食調整研究公式（MDRD公式）推算腎小球濾過率，即估算的腎小球濾過率[ml/（min· 1.73 m2）]=186.3×Scr（mg/dl）-1.154×年齡-0.203×（0.74女性）[4]。

對比劑腎病診斷：應用對比劑后，術后24～48 h血清肌酐（Scr）比造影前升高25%或血清肌酐增加44.2 μmol/L（0.5 mg/dl），排除其他腎損害因素[5]，即可診斷對比劑腎病。

糖尿病的診斷標準：依據世界衛生組織（WHO）糖尿病專家委員會1999年的診斷標準：糖尿病癥狀加上任意時間血漿葡萄糖水平 ≥ 11.1 mmol/L （200 mg/dl），或空腹血糖（Fasting blood glucose， FBG）≥7.0 mmol/L（126 mg/dl），或口服葡萄糖耐量試驗（Oral glucose tolerance test， OGTT ） 餐后2 h血糖≥ 11.1 mmol/L（200 mg/dl），需重復一次確認。

臨床不良事件觀察：包括患者術中是否出現碘過敏現象及嚴重的心臟不良事件（血運重建、心肌梗死、肺水腫、猝死等）。

統計學方法：應用SPSS16.0軟件包進行統計學分析，計量資料用均數±標準差表示，均進行正態分布及方差齊性檢驗，組內及組間比較用ANOVA方差分析。計數資料采用率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

對照組與治療組患者一般臨床資料比較：由表

1可以看出，與對照組比較，治療組年齡、性別比、高血壓、血脂水平、血糖水平、估算的腎小球濾過率、（術前）血肌酐、（術中）對比劑劑量，以及用藥情況等差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 兩組患者一般臨床特征

表1 兩組患者一般臨床特征

注： CIN：對比劑腎病 LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇 HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇 eGFR：估算的腎小球濾過率 ACEI：血管緊張素轉化酶抑制劑ARB：血管緊張素II受體拮抗劑

?

對比劑腎病發生率：145例患者中共發生對比劑腎病19例，發生率為13.1%，其中對照組73例中發生對比劑腎病14例，發生率為19.2%；治療組72例中發生對比劑腎病5例，發生率為6.9%。兩組患者對比劑腎病發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

發生對比劑腎病者與未發生對比劑腎病者一般臨床資料比較：由表2可以看出，與未發生對比劑腎病者比較，發生對比劑腎病者年齡高、血肌酐水平高、碘海醇用量高，左心室射血分數減少，差異均有統計學意義（P均 ＜ 0.05）。

兩組患者血肌酐 、估算的腎小球濾過率及尿腎損傷分子1變化：由表3可見，對照組：與術前比較，術后48 h血肌酐升高 、估算的腎小球濾過率降低及尿腎損傷分子1升高（術后24 h即升高），差異均有統計學意義（P均＜ 0.05）。治療組：與術前比較，術后24 h、48 h尿腎損傷分子1升高，差異均有統計學意義（P均＜ 0.05）。與對照組比較，治療組術后24 h、48 h血肌酐降低 、術后24 h、48 h估算的腎小球濾過率升高、術后24 h、48 h尿腎損傷分子1降低，差異均有統計學意義（P 均＜ 0.05）。表3

表2 145例患者中發生對比劑腎病者與未發生對比劑腎病者臨床一般資料的比較

表2 145例患者中發生對比劑腎病者與未發生對比劑腎病者臨床一般資料的比較

注： 縮略語注見表1

?

表3 兩組患者血肌酐 、估算的腎小球濾過率及尿腎損傷分子1變化

表3 兩組患者血肌酐 、估算的腎小球濾過率及尿腎損傷分子1變化

注：與同組、同指標術前比較*P＜0.05；與對照組同指標比較△P＜0.05。縮略語注見表1

?

臨床不良事件觀察：所有患者術中未出現碘過敏現象，均未觀察到嚴重的心臟不良事件（血運重建、心肌梗死、肺水腫、猝死等）。

3 討論

對比劑腎病的發病機制目前比較公認的有:對比劑引起腎臟血流動力學改變、腎臟缺血缺氧、腎小管細胞損傷以及氧自由基的產生等[6]。目前研究結果顯示，高齡、低左心室射血分數、術前血肌酐水平、術中對比劑用量是對比劑腎病的重要危險因素[7]。臨床研究顯示推薦單次對比劑最大用量為5 ml×體

重（kg）/基線血清肌酐（mg/dl），對比劑用量越大，對比劑腎病的發生可能性越大[8]。本研究對比劑腎病發生者與未發生對比劑腎病者用量雖有統計學差異，但是全組對比劑用量均在藥典規定的安全用量范圍之內。左卡尼汀是一種內源性生理活性物質，其化學結構式為L-β羥-γ三鉀氨基丁酸，它本身并不是機體的基本營養素，是脂肪酸進入線粒體進行β氧化所必需的輔助因子，可加速轉運長鏈脂肪酸通過線粒體內膜，進入線粒體進行β氧化供能，在線粒體能量代謝中發揮重要作用[9]。近年來有研究表明，左卡尼汀能促進急性腎功能衰竭患者的腎功能恢復[3]，動物試驗研究表明，左卡尼汀能夠減少對比劑腎病的發生[10]。本研究結果顯示左卡尼汀治療組對比劑腎病發生率為6.9%，較對照組16.9%明顯減少，且差異具有統計學意義。左卡尼汀治療組患者術后血肌酐、尿腎損傷分子1較對照組低，估算的腎小球濾過率較對照組高，且左卡尼汀治療組與對照組兩組患者術前肌酐水平、左心室射血分數、年齡、術中對比劑劑量，以及兩組患者對比劑腎病與非對比劑腎病者術中對比劑用量等方面差異均無統計學意義，表明左卡尼汀聯合水化治療能進一步減少對比劑腎病的發生。機制可能為左卡尼汀能夠為組織器官提供能量作用，以及具有抗炎、抗氧化應激作用， 減輕缺血缺氧、炎癥介質、氧自由基等對腎臟組織的損害[11]。

糖尿病是對比劑腎病的高危因素之一，同時也是冠心病常見的合并癥。糖尿病人群對比劑腎病的總的發生率約為5.7%～29.4%，當合并有腎功能不全、高齡等危險因素時，其對比劑腎病的發生率更高。本研究結果提示兩組患者對比劑腎病總的發生率不高，考慮其可能為所有入選患者均以常規水化做保障，且以術后48 h內血肌酐最高值為準，而沒有隨訪術后72 h時血肌酐。可能會低估對比劑腎病的發生率。

傳統診斷對比劑腎病應用血肌酐升高作為標準，然而血肌酐作為急性腎損傷的標記物有較多的不足之處，除受外源性肌酐攝入、個體差異等影響外，還因為腎臟具有強大的儲備能力，只有當腎小球濾過率下降至正常的50%以下時血肌酐才有可能增高[12]。近年來在對比劑腎病的研究中，腎損傷分子1的濃度變化備受關注。腎損傷分子1為Ⅰ型跨膜糖蛋白，在正常腎組織中表達量非常低，而在受損的腎近曲小管部位表達異常增高[13]。其在金屬基質蛋白酶（MMP）的作用下裂解為可溶性片段釋放入細胞外，并排入尿液中，且尿中腎損傷分子1濃度與腎組織中表達水平一致。本研究結果術后尿腎損傷分子1明顯早于血肌酐的升高，其診斷對比劑腎病的敏感性優于血肌酐，與文獻報道一致[14，15]。

目前水化是惟一被普遍認可的，可以減少對比劑腎病發生的預防措施。本研究結果顯示在常規水化的基礎上應用左卡尼汀，能夠進一步減少對比劑腎病的發生。但由于本研究樣本例數偏少，左卡尼汀對合并有糖尿病患者PCI術后對比劑腎病的防治作用機制及療效，有待于多中心、隨機、雙盲、大規模的臨床前瞻性研究。

[1] 楊清, 劉曉麗, 聶斌, 等. 中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白在冠心病合并腎功能不全患者對比劑腎病的早期診斷價值. 中國循環雜志, 2011, 26: 347-350.

[2] Senoo T, Motohiro M, Kamihata H, et al. Contrast-induced nephropathy in patients undergoing emergency percutaneous coronary intervention for acute coronary syndrome. Am J Cardiol, 2010, 105: 624-628.

[3] 龍濤. 左卡尼汀對急性腎功能衰竭患者腎功能的影響. 天津醫科大學學報, 2009, 15: 291-293.

[4] 任穎, 巴雅, 李素華, 等. CKD-EPI與MDRD腎小球濾過率評估公式在慢性腎臟病患者中的適用性研究. 中國全科醫學, 2012, 15: 1586-1589.

[5] Malhis M, Al-Bitar S, Al-Deen Zaiat K. The role of theophylline in Prevention of radiocontrast media-induced nephropathy. J Kidney Dis Transpl, 2010, 21: 276-283.

[6] 葉飄, 譚寧, 劉勇, 等. 不同劑量阿托伐他汀對高水平高敏C反應蛋白患者經皮冠狀動脈介入術后發生對比劑腎病的影響. 中國循環雜志, 2014, 29: 247- 251.

[7] Rundback JH, Nahl D, Yoo V. Contrast-induced nephropathy. J Vasc Surg, 2011, 54: 575-579.

[8] 何海燕, 李文華, 余亞仁, 等. 對比劑劑量與估算的腎小球濾過率比值對冠狀動脈介入術后對比劑腎病的預測價值. 中國臨床研究, 2014, 27: 647-649.

[9] 陳靜, 尹定叢. 左卡尼汀的臨床應用進展. 中國基藥導報. 2010, 7: 9-10.

[10] Boyacioglu M, Turgut H, Akgullu C, et al. The effect of L-carnitine on oxidative stress responses of experimental contrast-induced nephropathy in rats. J Vet Med Sci, 2014, 76: 1-8.

[11] Berni A, Meschini R, Filippi S, et al. L-carnitine enhances resistance to oxidative stress by reducing DNA damage in Ataxia telangiectasia cells. Mutat Res, 2008, 650: 165-174.

[12] Odutayo A, Cherney D. Cystatin C and acute changes in glomerular filtration rate. Clin Nephrol, 2012, 78: 64-75.

[13] Tonomura Y, Tsuchiya N, Torii M, et al. Evaluation of the usefulness of urinary biomarkers for nephrotoxicity in rats. Toxicology, 2010, 273: 53-59.

[14] Wu CT, Sheu ML, Tsai KS, et al, The role of endoplasmic reticulum stree-related unfolded protein in the radio contrast medium-induced renal tubular cell injury. Toxicol Sci, 2010, 114: 295-301.

[15] 霍文謙, 靳風爍, 李黔生, 等. 腎小管缺氧損傷中腎損傷分子-1表達信號通路的調節. 腎臟病與透析腎移植雜志, 2011, 20: 34-39.

Effect of L-carnitine on Preventing Contrast-induced Nephropathy in Patients With Coronary Artery Disease Combining Diabetes Mellitus After Percutaneous Coronary Intervention

HE Hai-yan, LI Wen-hua, WANG Lin, YU Ya-ren, CHEN Jing.
Department of Cardiology, Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College, Xuzhou (221002), Jiangsu, China

Objective: To investigate the efficacy of L-carnitine (LC) based on routine hydration for preventing contrast-induced nephropathy (CIN) in patients with coronary artery disease (CAD) combining diabetes mellitus (DM) after percutaneous coronary intervention (PCI) in clinical practice.

L-carnitine; Contrast-induced nephropathy; Percutaneous coronary intervention

2014-05-26）

（編輯：梅 平）

221002 江蘇省徐州市，徐州醫學院附屬醫院 心內科

何海燕 碩士研究生 研究方向為冠心病的診治 Email：123397838@qq.com 通訊作者：李文華 Email：xzwenhua0202@163.com

R541

A

1000-3614（2015）04-0322-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.04.005