紅細(xì)胞分布寬度及高敏C反應(yīng)蛋白與行冠狀動脈介入治療的急性冠狀動脈綜合征患者出現(xiàn)對比劑腎病相關(guān)性研究

劉勝寶，季漢華

紅細(xì)胞分布寬度及高敏C反應(yīng)蛋白與行冠狀動脈介入治療的急性冠狀動脈綜合征患者出現(xiàn)對比劑腎病相關(guān)性研究

劉勝寶，季漢華

目的：探討紅細(xì)胞分布寬度及高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）對行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI） 的急性冠狀動脈綜合征（ACS） 患者出現(xiàn)對比劑相關(guān)性腎病的預(yù)測價值。

方法：收集我院2012-03至2014-03因ACS入院、急診行PCI的421例患者，根據(jù)血清肌酐水平分為兩組，對比劑腎病組（n=46）及非對比劑腎病組（n=375）。對比劑腎病定義為PCI后72 h內(nèi)血肌酐水平增幅≥0.5 mg/ml或較入院基線水平升高25%以上。

結(jié)果：本次研究中出現(xiàn)對比劑腎病患者為46例（10.9%）。對比劑腎病組的紅細(xì)胞分布寬度、血肌酐水平、hs-CRP較非對比劑腎病組升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。多因素Logistic回歸分析表明基線紅細(xì)胞分布寬度[比值比（OR）：2.522，95%可信區(qū)間（CI）： 1.686～3.771，P＜0.001]，hs-CRP水平（OR：1.304，95% CI：1.117～1.521，P＜0.001），年齡（P=0.002）和血肌酐水平（P＜0.001）是對比劑腎病的獨立相關(guān)因子。

結(jié)論：紅細(xì)胞分布寬度、hs-CRP、年齡及基礎(chǔ)腎功能對ACS患者行PCI后出現(xiàn)對比劑腎病有預(yù)測作用。

紅細(xì)胞分布寬度；高敏C反應(yīng)蛋白；對比劑腎病；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；急性冠狀動脈綜合征

Methods: A total of 421 consecutive ACS patients received emergent PCI in our hospital from 2013-03 to 2014-03 were retrospectively studied. The patients were divided into 2 groups: CIN group, n=46, the patients either had the serum level of creatinine increasing ≥ 0.5 mg/ml within 72 hours after PCI or the serum level of creatinine raising above 25% than the baseline condition at admission. Non-CIN group, n=375. The relevant indexes were studied and compared between 2 groups.

Results: There were 10.9% (46/421) of patients suffered from CIN. Compared with Non-CIN group, CIN group had the increased RDW, serum level of creatinine and hs-CRP, all P＜0.05. Multivariate regression analysis revealed that RDW (OR=2.522, 95% CI 1.686-3.771, P＜0.001), hs-CRP (OR=1.304, 95% CI 1.117-1.521, P＜0.001), age (P=0.002) and serum level of creatinine (P＜0.001) were the independent risk factors for CIN occurrence.

Conclusion: Elevated RDW, hs-CRP, age and basic renal function have the predictive value for CIN occurrence in

ACS patients with PCI treatment.

(Chinese Circulation Journal, 2015, 30:220.)

隨著心血管介入診斷和治療技術(shù)的廣泛應(yīng)用，對比劑腎病也越來越受到人們的關(guān)注[1]。對比劑腎病是經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）過程中由于對比劑引起的急性腎功能損傷，是院內(nèi)獲得性急性腎功能衰竭的第三大原因[2]，特別是對于糖尿病、基礎(chǔ)腎功能不全的患者，術(shù)后出現(xiàn)對比劑腎病的風(fēng)險將近50%[3]。有研究表明，急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者行PCI后，對比劑腎病的發(fā)生率可提高3倍以上，同時術(shù)后出現(xiàn)對比劑腎病，可延長住院周期，增加住院費用，增加終末期腎功能衰竭、心肌梗死、死亡等風(fēng)險[4]。因此，如何早期預(yù)測及診斷對比劑腎病的發(fā)生尤為重要。

紅細(xì)胞分布寬度是由血液分析儀根據(jù)紅細(xì)胞得出的定量值，是能夠反映紅細(xì)胞體積大小異質(zhì)程度的一個參數(shù)[5]，臨床上多用于缺鐵性貧血的診斷及鑒別診斷。近年研究發(fā)現(xiàn)，紅細(xì)胞分布寬度是慢性炎癥及氧化應(yīng)激的指標(biāo)[6]，與心功能衰竭、高血壓病、穩(wěn)定性心絞痛、ACS等疾病的死亡風(fēng)險增加密切相關(guān)[7-9]。高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）是反應(yīng)組織炎癥、損傷、急性感染的一種急性時相反應(yīng)蛋白，多由白細(xì)胞介素-6等炎性因子刺激肝臟細(xì)胞而合成，能夠誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能不全，使血管因子表達(dá)增加，最終導(dǎo)致血管損傷，目前研究發(fā)現(xiàn)其與ACS預(yù)后相關(guān)。

對比劑腎病的病理生理學(xué)變化復(fù)雜，其發(fā)生與多種因素相關(guān)，可能有腎內(nèi)血管收縮、 腎血流量減少、腎髓質(zhì)缺氧、氧化應(yīng)激、炎癥、內(nèi)皮功能障礙、活性氧自由基（ROS）的產(chǎn)生及造影劑所致的直接性血管內(nèi)皮損傷等因素。由于炎癥及氧化應(yīng)激參與對比劑腎病的發(fā)生，所以能夠反應(yīng)炎癥及氧化應(yīng)激水平的紅細(xì)胞分布寬度和hs-CRP可能是對比劑腎病的早期預(yù)測指標(biāo)。為此，我們對430例行PCI的ACS患者術(shù)后肌酐變化、紅細(xì)胞分布寬度及hs-CRP水平進(jìn)行分析。

1 資料與方法

對象：收集2012-03至2014-03因ACS在我院行PCI且臨床資料完整的患者430例。ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)采用中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會、中華心血管病雜志編委會2012年公布的《非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南》[10]，及2010年公布的《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[11]。排除標(biāo)準(zhǔn)：透析患者、嚴(yán)重心功能衰竭[紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級≥3級]、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝功能不全、急慢性炎癥、自身免疫病及接受抗炎藥物治療。依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，9例患者排除在外（急性感染6例，惡性腫瘤病史2例，慢性血液透析1例），剩余421例患者[平均年齡（61±12）歲；66%男性] 。對比劑腎病的定義是PCI術(shù)后72 h內(nèi)血清肌酐較肌酐基線水平升高≥0.5 mg/dl（44.2 μmol/L）或較入院基線水平升高25%以上。根據(jù)上述定義，我們將患者分為對比劑腎病組（n=46）及非對比劑腎病組（n=375），比較兩組之間的基線資料、生化指標(biāo)、造影結(jié)果等方面的差別。

基本信息收集：包括性別、年齡、吸煙、高血壓（史）、糖尿?。ㄊ罚?、住院時間、收縮壓、舒張壓。吸煙是指吸煙≥1支/日，持續(xù)1年以上者；高血壓采用2005年中國高血壓防治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)；糖尿病采用2007年中國2型糖尿病防治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)。基本信息詳見表1。

表1 421例患者的基本信息及術(shù)前用藥

研究方案及定義：患者入院后采集肘靜脈血，送本院臨床檢驗中心測定。檢驗指標(biāo)包括紅細(xì)胞分布寬度、血紅蛋白（Hb）、平均紅細(xì)胞體積（MCV）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、血糖、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）、氨基末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、hs-CRP和肌鈣蛋白I（cTnI）。血生化由瑞士羅氏公司羅氏 MODULAR全自動生化儀（型號 ISE-900）采用其配套試劑盒檢測。血常規(guī)（含檢測指標(biāo)紅細(xì)胞分布寬度、血紅蛋白、平均紅細(xì)胞體積）由邁瑞MINDRAY BC-5500全自動血細(xì)胞分析儀檢測。NT-proBNP由羅氏公司Elecsys170儀采用其配套的藥用電化學(xué)發(fā)光免疫法測定。hs-CRP水平采用超敏乳膠增強散射比濁法在OlympusAU-2700全自動生化分析儀上測定。肌鈣蛋白I由美國Beckman-Coulter公司全自動免疫化學(xué)發(fā)光分析儀采用其配套試劑盒檢測。試劑盒各項質(zhì)量指標(biāo)及質(zhì)控參數(shù)均在允許范圍內(nèi)。紅細(xì)胞分布寬度正常值范圍是11.5%～14.0%。PCI后監(jiān)測患者術(shù)后24 h、48 h、72 h肌酐水平，同時通過簡化“腎臟病膳食改良試驗”（MDRD）公式計算術(shù)前估算腎小球濾過率（eGFR）。入院后三天由本院心臟彩超室技師對患者進(jìn)行超聲心動圖檢查，測量左心房內(nèi)徑（LAD）、左心室舒張末內(nèi)徑（LVDd）和左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

PCI及用藥：本次研究冠狀動脈造影及PCI手術(shù)均由經(jīng)驗豐富的心臟介入?？漆t(yī)師進(jìn)行，同時所有患者均于術(shù)前給以負(fù)荷量阿司匹林300 mg，硫酸氫氯比格雷300 mg/600 mg，術(shù)中均使用非離子、低滲對比劑碘比醇（三代顯，法國Guerbet公司生產(chǎn)），術(shù)后口服阿司匹林（100 mg/d）及硫酸氫氯比格雷（75 mg/d）持續(xù)12個月。

統(tǒng)計學(xué)分析：所有數(shù)據(jù)分析均采用SPSS 19.0軟件。計量資料應(yīng)用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，計數(shù)資料采用中位數(shù)或百分位數(shù)表示。滿足正態(tài)分布的計量資料之間的差異性檢驗采用獨立樣本t檢驗的方法。分類變量及有序變量之間的比較采用χ2檢驗。將各變量進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)合其結(jié)果及專業(yè)知識，確定納入多因素Logistic回歸分析變量，并進(jìn)一步求比值比（OR）值及95%可信區(qū)間（CI）。采用ROC曲線分析方法計算紅細(xì)胞分布寬度及hs-CRP對于對比劑腎病的預(yù)測作用的最好節(jié)點及該點的特異度和敏感度。雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

421例ACS患者均行PCI，平均年齡為（61±12）歲，279例（66%）為男性，46例患者出現(xiàn)對比劑腎病，發(fā)生率為10.9%，未見有急性腎功能衰竭者，所有患者血肌酐均于出院前恢復(fù)至接近術(shù)前水平。421例ACS患者基線資料見表2。對比劑腎病組較非對比劑腎病組患者比較，紅細(xì)胞分布寬度、hs-CRP、尿酸、肌酐、腎小球濾過率比例、肌鈣蛋白I 峰值明顯升高（P＜0.001），而血紅蛋白水平減低（P＜0.001），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。對比劑用量、手術(shù)進(jìn)行時間兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。表3

表2 421例急性冠狀動脈綜合征患者基線資料

表2 421例急性冠狀動脈綜合征患者基線資料

?

表3 421例患者冠狀動脈血管造影及介入治療結(jié)果

在單因素Logistic分析中發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞分布寬度及hs-CRP與對比劑腎病發(fā)生明顯相關(guān)。同時發(fā)現(xiàn)年齡、吸煙史、血紅蛋白、肌酐、尿酸、hs-CRP、

紅細(xì)胞數(shù)目、血管病變數(shù)目也與對比劑腎病發(fā)生相關(guān)。對上述因素行多因素Logistic回歸分析結(jié)果示基線紅細(xì)胞分布寬度水平（OR：2.522，95% CI：1.686～3.771，P＜0.001），hs-CRP水平（OR:1.304，95%CI:1.117～1.521，P＜0.001），肌酐（OR：1.276，95%CI：1.110～1.466，P＜0.001），年齡（OR：1.077，95% CI：1.026～1.130，P=0.002）是ACS患者PCI后出現(xiàn)對比劑腎病的危險因素。表4

表4 對比劑腎病影響因素的Logistic回歸分析

采用ROC曲線分別分析，來確定紅細(xì)胞分布寬度及hs-CRP預(yù)測出現(xiàn)對比劑腎病的臨界值。紅細(xì)胞分布寬度的ROC曲線下面積為0.778（95%CI：0.698～0.857，P＜0.001，同時14.35%作為預(yù)測對比劑腎病的臨界值，敏感度為74%，特異度為68%（圖1）。hs-CRP的ROC曲線下面積為0.639 （95%CI：0.548～0.730，P=0.002），同時4.74作為預(yù)測對比劑腎病的臨界值，敏感度為53.3%，特異度為71.8%。圖2

圖1 紅細(xì)胞分布寬度與對比劑腎病的ROC曲線圖

圖2 高敏C反應(yīng)蛋白與對比劑腎病發(fā)作的ROC曲線圖

3 討論

對比劑腎病是冠狀動脈性心臟病診治領(lǐng)域繼“再狹窄、支架內(nèi)血栓”后的第三大難題，也是院內(nèi)獲得性腎功能衰竭的主要病因之一。研究表明對比劑腎病的發(fā)生與PCI患者的長期不良事件密切相關(guān)，即使輕度的腎功能改變也可能造成不良預(yù)后（包括死亡、心肌梗死、終末期腎病等）。近年來，由于對CAS患者危險分層及預(yù)防對比劑腎病的方法的應(yīng)用，對比劑腎病的發(fā)病率已經(jīng)有所降低。但對比劑腎病仍是冠狀動脈性心臟病診治過程中需要解決的重要問題。所以早期識別對比劑腎病尤為重要，而目前對對比劑腎病的早期診斷或高?；颊叩淖R別尚缺乏特異性指標(biāo)。

紅細(xì)胞分布寬度是反映紅細(xì)胞體積大小變異性的參數(shù)，它可由血液分析儀根據(jù)對紅細(xì)胞的分析得出。炎癥及氧化應(yīng)激所致的紅細(xì)胞生成減少或紅細(xì)胞損傷增加，可導(dǎo)致紅細(xì)胞大小不均，從而使得紅細(xì)胞分布寬度增加。所以，紅細(xì)胞分布寬度可反應(yīng)炎癥及氧化應(yīng)激水平。

雖然對比劑腎病的機制并未完全闡明，但有研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前hs-CRP的升高與PCI術(shù)后對比劑腎病的發(fā)生率相關(guān)[12]，同時他汀類藥物通過其抗炎作用能預(yù)防對比劑腎病的發(fā)生，這些均提示炎癥參與了對比劑腎病的發(fā)病過程。炎癥一方面可通過影響紅細(xì)胞膜而影響紅細(xì)胞的成熟，另一方面Fornal和Lippi 也發(fā)現(xiàn)炎癥能影響鐵的代謝及促紅素（EPO）的生成和骨髓紅系干細(xì)胞對促紅素的反應(yīng)，影響紅細(xì)

胞的產(chǎn)生、成熟，導(dǎo)致不成熟的紅細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)，從而導(dǎo)致紅細(xì)胞分布寬度升高[13]。同時紅細(xì)胞分布寬度與hs-CRP、紅細(xì)胞沉降率等炎癥標(biāo)志物，以及腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6等促炎因子有明顯相關(guān)性。所以，紅細(xì)胞分布寬度的升高可以反應(yīng)炎癥反應(yīng)程度從而提示出現(xiàn)對比劑腎病的風(fēng)險。

紅細(xì)胞分布寬度與對比劑腎病之間相關(guān)的共同機制可能還有氧化應(yīng)激的增加。機體內(nèi)常見的氧自由基（ROS）包括有超氧化物、過氧化氫及羥基自由基[14]，病理及生理狀態(tài)下，機體內(nèi)的氧自由基增多，氧自由基通過增加紅細(xì)胞脆性、降低紅細(xì)胞的成熟率，縮短了紅細(xì)胞的存活周期，從而導(dǎo)致紅細(xì)胞分布寬度升高。Onuigbo[15]研究證實，對比劑可顯著升高脂質(zhì)過氧化物酶活性，降低超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活性，增加腎臟活性類的合成?；钚匝踝杂苫梢砸鹕锬ぶ|(zhì)過氧化、細(xì)胞內(nèi)蛋白變性、脫氧核糖核酸（DNA）損傷，它對腎小管上皮細(xì)胞的直接毒性作用，可導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)空泡形成、壞死、間質(zhì)炎癥，使患者更易出現(xiàn)對比劑腎病。同時B?rek?i 等[6]研究亦證實，對比劑導(dǎo)致的體內(nèi)氧自由基的增加或抗氧化酶活性的降低是導(dǎo)致對比劑急性腎損害的原因之一。所以，紅細(xì)胞分布寬度的升高可以反映氧化應(yīng)激的水平從而反映對比劑腎病的風(fēng)險。

另外，與文獻(xiàn)報道一致，本研究也證實年齡與術(shù)前肌酐水平同樣是對比劑腎病發(fā)生的預(yù)測因素。Maioli等[16]對3 986例行冠狀動脈造影患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)在原有腎功能不全及年齡≥75歲患者中，隨術(shù)前肌酐水平、年齡的增高，對比劑腎病發(fā)生率明顯升高，同時5年內(nèi)的臨床不良事件發(fā)生率亦升高。但在本次研究中，對比劑腎病組及非對比劑腎病組中2型糖尿病患者的百分比未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異，與現(xiàn)有文獻(xiàn)不符，仍需進(jìn)一步研究確定。

[1] 王文, 朱曼璐, 王擁軍, 等. 《中國心血管病報告2012》概要. 中國循環(huán)雜志, 2013, 28: 408-412.

[2] Golshahi J, Nasri H, Gharipour M. Contrast-induced nephropathy; A literature review. J Nephropathol, 2014, 3: 51-56.

[3] Heyman SN, Rosenberger C, Rosen S, et al. Why is diabetes mellitus a risk factor for contrast-induced nephropathy? Biomed Res Int, 2013, 2013: 123589.

[4] Lazaros G, Tsiachris D, Tousoulis D, et al. In-hospital worsening renal function is an independent predictor of one-year mortality in patients with acute myocardial infarction. Int J Cardiol, 2012, 155: 97-101.

[5] Ford J. Red blood cell morphology. Int J Lab Hematol, 2013, 35: 351-357.

[6] B?rek?i A, Gür M, Türko?lu C, et al. Oxidative stress and paraoxonase 1 activity predict contrast-induced nephropathy in patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention. Angiology, 2014. DOI: 10. 1177/0003319714533588. [Epub ahead of print]

[7] 李曉輝. 慢性心力衰竭患者紅細(xì)胞分布寬度與心功能的關(guān)系及對近期預(yù)后的預(yù)測價值. 中華臨床醫(yī)師雜志（電子版）, 2014, 8: 174-177.

[8] Osadnik T, Strzelczyk J, Hawranek M, et al. Red cell distribution width is associated with long-term prognosis in patients with stable coronary artery disease. BMC Cardiovasc Disord, 2013, 13: 113.

[9] Uyarel H, Ergelen M, Cicek G, et al. Red cell distribution width as a novel prognostic marker in patients undergoing primary angioplasty for acute myocardial infarction. Coronary Artery Disease, 2011, 22: 138-144.

[10] 中華心血管病雜志編輯委員會. 非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征治療進(jìn)展. 中華心血管病雜志, 2012, 40: 353-366.

[11] 中華心血管病雜志編輯委員會中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會. 急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南. 中華心血管病雜志, 2010, 38: 675-690.

[12] 馬玉良, 王偉民, 劉健, 等. 超敏C反應(yīng)蛋白與對比劑腎病關(guān)系的研究. 中國循環(huán)雜志, 2009, 24: 418-420.

[13] Patel KV, Ferrucci L, Ershler WB, et al. Red blood cell distribution width and the risk of death in middle-aged and older adults. Arch Intern Med, 2009, 169: 515-523.

[14] Fearon IM, Faux SP. Oxidative stress and cardiovascular disease: novel tools give （free） radical insight. J Mol Cell Cardiol, 2009, 47: 372-381.

[15] Onuigbo MA. Radiographic contrast-induced nephropathy and patient mortality. Mayo Clin Proc, 2008, 12: 1412-1413.

[16] Maioli M, Toso A, Leoncini M, et al. Persistent renal damage after contrast-induced acute kidney injury: incidence, evolution, risk factors, and prognosis. Circulation, 2012, 125: 3099-3107.

Relationship Between Red Cell Distribution Width, High Sensitivity C-reactive Protein and
Contrast-induced Nephropathy in Patients of Acute Coronary Syndrome With Percutaneous Coronary Intervention

LIU Sheng-bao, JI Han-hua.
Department of Cardiology, Beijing Civil Aviation General Hospital, A Teaching Hospital of Peking University, Beijing (100123), China

Objective: To explore the predictive value of red cell distribution width (RDW) and high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) level for contrast-induced nephropathy (CIN) in patients of acute coronary syndrome (ACS) with percutaneous coronary intervention (PCI).

Red cell distribution width; High sensitivity C-reactive protein; Contrast-induced nephropathy; Percutaneous coronary intervention; Acute coronary syndrome

2014-08-04）

（編輯:漆利萍）

100123 北京市，北京大學(xué)民航臨床醫(yī)院 心內(nèi)科

劉勝寶 碩士研究生 主要從事冠心病相關(guān)研究 Email：liushengbao2@163.com 通訊作者：季漢華 Email：hanhuaji99@163.com

R541

A

1000-3614（2015）03-0220-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.03.006