非小細胞肺癌腦轉移的治療策略與相關問題*

唐菲周麟盧鈾

非小細胞肺癌腦轉移的治療策略與相關問題*

唐菲①周麟②盧鈾②

摘要非小細胞肺癌腦轉移是影響非小細胞肺癌患者生存期及生存質量的重要因素。目前，傳統治療的發展、小分子靶向藥物的廣泛應用以及各種聯合治療方式的采用共同影響著腦轉移患者的療效及預后。對新治療靶點的研究以及對現有治療的認知功能保護措施的探索也愈加為臨床所關注。本文就非小細胞肺癌腦轉移臨床及基礎的相關問題和治療策略進行簡要的梳理。

關鍵詞非小細胞肺癌腫瘤腦轉移放射治療靶向治療分子機制腦損傷腦壞死

肺癌是目前世界上導致腫瘤相關死亡的首要原因，也是我國最常見的惡性腫瘤之一，其發病率和病死率呈逐年上升趨勢，嚴重威脅人類健康。肺癌中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占70%～80%，而NSCLC患者中20%～40%的患者會發生腦轉移（brain metastases，BM）［1］。本文就NSCLC腦轉移臨床及基礎的相關問題和治療策略進行簡要的梳理。

1　NSCLC腦轉移目前的治療現狀

NSCLC腦轉移的治療方式除傳統的局部手術、放療及全身化療以外，靶向治療的研究也越來越深入，同時多種方式的聯合治療也是目前研究的熱點。

1.1局部治療

單純全腦放射治療（whole brain radiotherapy，WBRT）治療BM的中位生存期（median overall sur?vival，mOS）為3～6個月，而對于1～3個轉移灶同時分級預后評估（graded prognostic assessment，GPA）3.5～4分的患者，單用WBRT的mOS也可達到10.3個月［1-2］。立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）對腫瘤周圍正常腦組織保護相對較好，主要適用于腦轉移灶數目較少、體積較小的患者。但最近一項前瞻觀察性臨床研究顯示，1個、2～4個和5～10個肺癌腦轉移灶患者行SRS治療后，其mOS分別為13.4個月、11.4個月和12.5個月，多發腦轉移患者間mOS差異無統計學意義（P=0.69），提示SRS也可以作為10個以下多發腦轉移的治療選擇［3］。手術可快速緩解腫瘤壓迫，但單純手術往往局部復發率較高。一項Ⅲ期臨床實驗顯示，1～3個腦轉移病灶患者單用手術治療，術后2年原位及新發部位顱內腫瘤復發率分別為59%和42%［4］。

1.2全身治療

全身治療主要包括化療及靶向治療，其優勢在于對顱內及顱外病灶同時加以治療。在化療方面，目前多靶點抗葉酸制劑培美曲塞在NSCLC腦轉移中的應用愈加廣泛。一項Ⅱ期臨床研究顯示，順鉑聯合培美曲塞一線治療無癥狀、未手術的NSCLC腦轉移患者，其mOS及疾病進展時間分別為7.4個月和4.0個月［5］。在靶向治療方面，對于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）敏感突變陽性的NSCLC患者，單用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI）的顱內客觀緩解率為56%～89%，中位無進展生存期（median progressionfree survival，mPFS）為6.6～15.2個月，而mOS為12.9～19.8個月［6］。對于間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lym?phoma kinase，ALK）融合突變的NSCLC患者，回顧性研究中顯示，接受克唑替尼治療后，發生BM的患者顱內疾病控制率（disease control rate，DCR）為56% （95%CI，46%～66%），中位顱內進展時間為7個月（95%CI，6.7～16.4個月）。其中，之前接受過腦部放療的患者系統DCR為65%（95%CI，57%～72%），顱內DCR為62%（95%CI，54%～70%），中位顱內進展時間為13.2個月（95%CI，9.9至未到時間點）［7］。此外一項Ⅰ/Ⅱ期研究顯示，二代ALK抑制劑alectinib治療ALK（+）NSCLC患者，其中樞神經系統的客觀緩解率為52%［8］。

1.3聯合治療

聯合治療方面多為WBRT聯合其他治療方式。一項Ⅲ期臨床研究顯示，WBRT聯合SRS可以提高腫瘤病灶的局部控制率，同時其獲益人群主要集中于單發或高GPA的少發BM患者，但對于有限腦轉移灶（1～3個）患者，雖然手術或SRS后行WBRT較單用局部治療顯著改善了腦轉移瘤的控制率，但并未改善總生存。新近報道的多中心Ⅲ期臨床研究（NCCTG N0574）顯示，對比單用SRS，聯合治療對患者的認知功能（尤其是即時回憶、記憶和語言交流）影響更大，本研究組認為有限腦轉移患者WBRT風險大于受益，應避免使用WBRT。可見對這類患者行SRS后是否應聯合WBRT尚待進一步探討（表1）［1-2，4］。WBRT聯合全身治療方面，有研究顯示EGFR敏感突變陽性患者接受WBRT的療效更好，但這種聯合方式對于非選擇性人群還未顯示出更多優勢（表2）［9-11］。目前，幾項專門針對EGFR敏感突變陽性BM患者的Ⅱ期/Ⅲ期臨床實驗正在進行中（ClinicalTrials.gov：NCT01887795、NCT01724801、NCT01578668）。此外，有少量案例報道可采用WBRT聯合克唑替尼治療ALK陽性BM患者（二線治療后無進展生存期為4.4～6.2個月）［12］，但目前尚缺乏大型臨床研究。

1.4預后因素的局限

目前對BM的預后評分系統，如GPA、遞歸分區分析（recursive partitioning analysis，RPA）系統、SRS治療后的預后分組評分（the score index for radiosur?gery，SIR）系統等，均是針對整體的BM人群，并未區分病種。隨著分子靶向治療及個體化治療的進展，NSCLC越來越傾向于細分患者的個體化治療。高選擇性的BM患者往往可以對特定的治療反應良好，從而改善預后。如多項研究顯示EGFR突變是NSCLC腦轉移患者的獨立預后因素，其獨立于年齡、功能狀態、顱外的疾病狀態和腦轉移灶的數量，并與長期生存相關［13］。這些因素理應在NSCLC腦轉移的預后評估體系中有所反映，才能更好地對其生存情況加以預測并指導治療。

以上研究提示，根據患者的臨床狀態及腫瘤病理及分子特性，綜合已有治療手段的個體化治療已逐漸成為NSCLC腦轉移的治療主流。

表1 WBRT聯合局部治療的臨床研究Table 1 Clinical research of WBRT combined with local therapy

表2 WBRT聯合EGFR-TKI治療的臨床研究Table 2 Clinical research of WBRT combined with EGFR-TKI therapy

2　腦轉移形成的分子機理

了解NSCLC腦轉移發生發展的內在機制有助于對新的治療靶點及方式的探索。

2.1腫瘤細胞的遷移與血腦屏障

肺癌細胞可能沉積于腦血管分支毛細血管床血流緩慢處，既往認為沉積的腫瘤細胞會導致腦血管內皮細胞基膜局部損傷、致密連接擴張，出現典型窗孔結構，破壞了血腦屏障（blood brain barrier，BBB）的完整性，從而穿透BBB進入腦組織。近年來，更多將BBB描述為神經血管單元的一部分，其通透性由復雜的細胞內和細胞間信號所調控。腫瘤細胞通過BBB需要腫瘤細胞表面受體和內皮細胞黏附分子（整合素、選擇素、趨化因子等）相互作用。臨床前研究顯示，整合素αvβ3的活化可通過上調正常氧含量條件下血管內皮生長因子（vascu?lar endothelial growth factor，VEGF）的表達促進腦轉移的生長［14］。目前，一項采用整合素αvβ3/5的拮抗劑西侖吉肽聯合WBRT治療肺癌BM的Ⅰ期臨床試驗正在進行中（NCT00884598）。

傳統觀點認為放療會破壞BBB，但不同的放療方式對BBB通透性的影響可能并不相同。臨床前研究顯示常規分割方案WBRT（40 Gy/20 f/4 w）對BBB的影響滯后，在放療期間至放療后90天內BBB的通透率無明顯變化，同時對BBB的致密連接無明顯影響［15］。而在接受單次20 Gy放療后，24 h即可出現BBB通透率明顯增高，致密連接發生改變［16］。這對解決放療聯合藥物治療的時序問題提供了一定的理論基礎。此外，對于小分子靶向藥物有Ⅱ期研究顯示，吉非替尼的腦脊液通透率在WBRT后有明顯增加，并于30 Gy時達到最大值（1.87±0.72）%［17］。由于常規分割方案的WBRT在短時期內對BBB中的致密連接影響較小，因此放療過程中或放療結束后短期內的藥物通透率增加，可能與BBB的導入性轉運蛋白增多或外排性轉運蛋白減少有關。吉非替尼為外排性三磷酸腺苷結合盒轉運體G2（ATP-binding cassette trans?porter G2，ABCG2）的配體，研究顯示放療可以導致ABCG2下調［18］，這可能是放療中有吉非替尼腦脊液通透率增加的原因。與吉非替尼不同，埃克替尼并非ABCG2的配體而是其拮抗劑，而其相應的轉運載體目前尚不清楚，常規分割WBRT對其轉運載體影響較小可能是埃克替尼腦脊液通透率增加不明顯的原因之一［19］。

2.2腫瘤細胞的定植與大腦微環境

轉移性腫瘤細胞通過BBB進入大腦循環系統后會與大腦微環境中的各類宿主細胞相互作用，如星形膠質細胞、小膠質細胞及基質細胞（成纖維細胞）。臨床前研究顯示，反應性星形膠質細胞和小膠質細胞大量富集于腦轉移灶邊緣及腫瘤實質內，促使轉移性腫瘤細胞增殖變快，增強腫瘤細胞在腦組織內的侵襲和定植［20］。此外，星形膠質細胞的存在還可顯著減少5-氟脲嘧啶及順鉑誘導的腫瘤細胞的凋亡，保護腦轉移灶使其免受化療藥物的攻擊。腦轉移的治療除可針對腫瘤本身外，還可從宿主的應答反應入手。如有臨床前研究顯示，星形膠質細胞對腫瘤細胞遷移和侵襲的影響可能與其分泌的基質金屬蛋白酶2（matrixmetalloprotease-2，MMPs-2）及MMPs-9相關，而應用人工合成的MMPs抑制劑PD166793能明顯降低大鼠腦轉移的發生［21］。

2.3腫瘤細胞的增殖與腫瘤血管生成

血管生成是腫瘤形成、生長或轉移的關鍵步驟，在肺癌轉移灶達到臨界直徑時（約150～200 μm），腫瘤細胞可誘導血管生成。VEGF是關鍵的血管生成刺激因子，VEGF信號通路已被確定為血管生成和BM形成中的關鍵部分，VEGF的抑制可以作為腦轉移瘤的治療靶點。采用抗VEGF單克隆抗體貝伐單抗治療NSCLC腦轉移的研究正在逐步進行。一項Ⅱ期研究顯示，一線貝伐單抗聯合卡鉑及紫杉醇治療ECOG PS 0～1分NSCLC腦轉移患者顱內緩解率為61.2%，mPFS和mOS分別為6.7個月和16.0個月；接受二線貝伐單抗聯合厄洛替尼方案的患者mPFS和mOS分別為6.3個月和12.0個月。貝伐單抗在NSCLC腦轉移中顯示出一定的治療價值［22］。

3　腦損傷及其分子基礎

正常腦組織的治療損傷是NSCLC腦轉移治療中需要關注，同時也是限制療效提高的重要因素之一。

3.1放療腦損傷及其機制

對于WBRT而言，主要有以下幾種可能的機制導致腦損傷的發生：1）血管損傷機制：目前尚存在爭議，一方面有臨床前研究顯示，WBRT可導致腦內血管內皮細胞減少，從而導致腦血管密度及VEGF表達的下降，而腦血管密度顯著減少與腦損傷相關，慢性系統性乏氧的干預措施可使大鼠腦血管密度及放療誘導的學習和記憶相關腦損傷得以恢復［23］。然而，在發生放射性壞死的腦組織標本中發現VEGF表達增高，且其表達與放射性損傷程度相關，可能機制為VEGF的高表達導致血管通透性增加及BBB受損［24］。Tye等［25］總結了數項采用貝伐單抗治療放射性腦損傷的小樣本臨床實驗及案例。

2）自身免疫機制：射線可使腦組織內脂質、蛋白發生變性，并成為抗原物質啟動自身免疫應答機制，同時腦組織內的少突神經膠質細胞及其酶系統可產生自身抗原，繼而導致放射性腦損傷的發生［26］。3）直接損傷機制：WBRT在殺死腫瘤細胞的同時不可避免地損傷神經元和膠質細胞，引起細胞死亡、功能受損及基因表達異常等。大量的動物及臨床研究均顯示WBRT對于海馬區神經元的損傷尤為突出，射線可直接作用于海馬神經前體細胞引起其凋亡、破壞，進而影響神經元新生及遷移，同時介導神經炎癥反應，從而產生一系列癥狀［27］。規避海馬區的WBRT有助于患者神經認知功能的保護。RTOG 0933Ⅱ期臨床研究顯示，BM患者規避了海馬區行WBRT后，認知功能較基線下降幅度更小（7% vs. 30%，P=0.000 3）［28］。目前多種神經保護藥物正在被評估，如多奈哌齊、碳酸鋰、吡格列酮等。如谷氨酸為大腦皮層與海馬間主要的興奮性氨基酸神經遞質，其對受體氨基酸N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）的激活可能與學習和記憶有關。Ⅲ期臨床研究顯示，采用美金剛胺拮抗NMDA受體可延長接受WBRT患者認知功能受損時間（HR=0.78；95%CI，0.622～0.99；P=0.01）［29］。

SRS也可能導致患者的放射性腦損傷，其發生主要與照射容積、劑量以及病變的部位相關，若病變位于功能區，進行SRS治療后，易出現有癥狀的腦損傷，但其發生率和程度均比WBRT低。若患者接受SRS+ WBRT聯合治療，有隨機臨床研究顯示，在治療后第4個月，患者學習和記憶能力較單純SRS治療患者顯著下降［30］。

3.2化療腦損傷及其機制

接受化療的患者在化療中或化療后可能發生化療相關認知損害，這種損害又被稱為“化療腦”。目前對于“化療腦”的發生機制尚不清楚，有研究顯示，某些化療藥物如順鉑屬于細胞生長抑制因子，可損害中樞神經系統原始細胞和少突膠質細胞，化療對中樞神經系統祖細胞的毒性可能是導致遲發性持續神經毒性最關鍵的生物學機制，還可能闡明腫瘤患者為何會出現認知受損［31］。目前尚無針對“化療腦”的有效防治措施，除對癥治療外，神經保護劑的研究成為熱點。有臨床前研究顯示，多奈哌齊可減少化療藥物導致的小鼠認知功能損害［32］。

3.3靶向治療聯合放療的腦損傷

EGFR-TKI的應用使EGFR敏感突變陽性患者生存期延長，若此類患者接受過WBRT治療，其神經認知功能的改變情況就值得關注。RTOG 0320Ⅲ期臨床試驗顯示，相對于放療組（WBRT+SRS），放療聯合厄洛替尼組患者的3～5級毒性更高（11% vs. 49%，P<0.001）且其中1例發生了腦壞死［11］。另有回顧性研究顯示EGFR-TKI增加了WBRT聯合病灶局部加量治療NSCLC腦轉移的神經系統毒性（63.6% vs. 5.6%，P=0.001）［33］。鑒于臨床上靶向藥物日益廣泛的應用和選擇性患者較長的生存期，此方向的相關臨床問題及基礎機制值得深入研究。

4　結語

腦轉移目前仍是影響NSCLC患者生存及生活質量的重要因素，目前NSCLC腦轉移逐漸步入個體化治療的時代，對高選擇性患者給予最契合的治療始終應是臨床考慮的重點。臨床采用現有的治療手段治療NSCLC腦轉移，應當認真評估權衡治療獲益與治療風險，再程WBRT更應慎重。此外，深入探尋BM的發病機制，針對其機制尋找出新的治療靶點也勢在必行。可以預見NSCLC腦轉移的治療將愈加細化，而各種治療方式相關學科的發展及其優化組合才能進一步提高該類患者的整體療效。

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（2015-07-13收稿）

（2015-09-15修回）

（編輯：邢穎）

唐菲專業方向為肺癌放射治療及化學治療。

E-mail：tangief@163.com

·臨床研究與應用·

作者單位：①四川大學華西臨床醫學院（成都市610041）；②四川大學華西醫院胸部腫瘤科

*本文課題受國家自然科學基金項目（編號：81172131）和“十二·五”國家科技重大專項基金（編號：2012ZX09303012-002）資助

Therapeutic strategies and relevant clinical problems in non-small cell lung cancer with brain metastases

Fei TANG1, Lin ZHOU2, You LU2
Correspondence to: You LU; E-mail: radyoulu@hotmail.com
1West China Medical School, Sichuan University;2Department of Thoracic Oncology, Sichuan University West China Hospital,Chengdu 610041, China.
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81172131)and the National Science and Technology Major Project during the Twelfth Five-year Plan Period(No.2012ZX09303012-002).

AbstractBrain metastasis is among the most common complications of non-small cell lung cancer(NSCLC)and may obviously influence the survival and quality of life in the NSCLC patients. Recently, the development in traditional treatments, the widely-used micro-molecular targeted drugs, and the combined treatment have improved the overall survival and the quality of life of these patients. In addition, the exploration of new therapeutic targets and cognitive function protective methods for current treatments also deserves attention. This review emphasizes the relevant clinical and basic problems and the therapeutic strategies in NSCLC with brain metastases.

Keywords:non-small cell lung cancer, brain metastases, radiotherapy, targeted therapy, molecular mechanism, brain injury, brain necrosis

作者簡介

通信作者：盧鈾radyoulu@hotmail.com

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2015.19.743