表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑耐藥后非小細(xì)胞肺癌治療研究進展

程剛艾斌

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑耐藥后非小細(xì)胞肺癌治療研究進展

程剛艾斌

摘要表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinease inhibitors，EGFR-TKIs）對EGFR敏感突變非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）除了其卓越的療效，也如其他藥物一樣最終不可避免地發(fā)生耐藥。EGFR基因突變是最常見的肺癌驅(qū)動基因之一，針對EGFR-TKI耐藥后的處理，目前雖無固定治療模式，但臨床進行了大量的探索性研究及治療對策的探討，部分結(jié)果對臨床治療這類患者有一定啟示。本文將就近年具有代表性的研究及進展做一論述。

關(guān)鍵詞非小細(xì)胞肺癌EGFR突變EGFR-TKI耐藥

針對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epi?dermal growth factor receptor-tyrosine kinease inhibi?tors，EGFR-TKIs）耐藥后的處理，目前雖無固定治療模式，但臨床進行了大量的探索性研究，有些結(jié)果對臨床上治療這類患者有一定的啟示。本文將就近年具有代表性的研究及進展做一論述。

1　針對驅(qū)動基因的靶向治療及EGFR-TKI

隨著基礎(chǔ)研究的進展及對肺癌分子生物學(xué)分型的不斷探索，目前已發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）存在多種不同驅(qū)動基因，尤其是肺腺癌。2011年美國臨床腫瘤協(xié)會（ASCO）年會上Kris等［1］代表美國肺癌突變聯(lián)盟（lung cancer mutation consortium，LCMC）報道的研究顯示肺腺癌中60%存在驅(qū)動基因。隨后Seo等［2］報道了東亞韓國人肺腺癌中的數(shù)據(jù)，其中87%存在驅(qū)動基因。針對特定驅(qū)動基因改變的晚期NSCLC患者，接受相應(yīng)的靶向治療可明顯改善患者的生存時間。2013年Sholl等［3］在世界肺癌大會（world con?ference on lung cancer，WCLC）所報道的研究數(shù)據(jù)證明了上述結(jié)論，577例存在驅(qū)動基因的晚期NSCLC腺癌患者中，接受相應(yīng)靶向治療的患者總生存期（over?all survival，OS）3.5年，而未接受靶向治療的患者中位OS僅2.4年。這也說明了針對驅(qū)動基因靶向治療的合理性。

EGFR基因突變是最常見的肺癌驅(qū)動基因之一，尤其在亞裔不吸煙肺腺癌患者中EGFR基因突變比例高達60%［2］。EGFR-TKI是治療這類NSCLC最重要的靶向藥物，八項Ⅲ期隨機臨床研究［4-11］均證實：EGFR突變的晚期NSCLC一線EGFR-TKI治療，與傳統(tǒng)的含鉑雙藥的標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比，可明顯改善患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）及無進展生存期（progress free survival，PFS）。更重要的是將具有EGFR基因突變的晚期NSCLC患者中位OS延長至20～30個月。然而與化療藥物一樣，EGFR-TKI治療也存在耐藥問題。臨床上EGFR基因突變的晚期NSCLC在EGFR-TKI一線治療9～13個月后，通常會因獲得性耐藥而出現(xiàn)疾病進展。目前臨床EGFR-TKI獲得性耐藥定義采用的是2010年由Jackman等［12］提出的標(biāo)準(zhǔn)即患者存在EGFR基因突變，EGFR-TKI初始治療有效，RECIST（response evaluation criteria in solid tumour）標(biāo)準(zhǔn)達到完全緩解（complete response，CR），部分緩解（partial response，PR），或穩(wěn)定（stable disease，SD）超過6個月，在單一持續(xù)EGFR-TKI治療中疾病進展（progress disease，PD）。EGFR-TKI耐藥進展后的治療是臨床實踐中醫(yī)生非常關(guān)注的問題，但目前尚缺乏最佳治療模式。

2　耐藥后的研究及對策

對于耐藥后的進展臨床上常表現(xiàn)為：局部進展或廣泛進展。對于局部進展，Weickhardt等［13］報道了25例患者靶向治療（EGFR-TKI或ALK-TKI）出現(xiàn)腦或腦外耐藥進展后，在繼續(xù)TKI的基礎(chǔ)上予以局部處理后又控制了6.2個月才再次出現(xiàn)疾病進展。Yu等［14］在2012年ASCO大會上報道了來自斯隆-凱特琳癌癥中心類似的結(jié)果。這類研究似乎說明EGFR-TKI治療后的局部進展，在繼續(xù)EGFR-TKI基礎(chǔ)上加以局部處理仍然有可能獲益，雖只是小樣本及回顧性的研究，但這也是目前對局部進展后治療的專家共識。而對于疾病廣泛進展，臨床的選擇差異較大：是繼續(xù)EGFR-TKI治療或換用化療、或化療聯(lián)合EGFR-TKI、或進入針對耐藥分子機制新藥臨床試驗等不同的治療模式。

對于EGFR-TKI耐藥后的廣泛進展，何種治療模式更優(yōu)；繼續(xù)TKI治療能否給患者帶來臨床獲益為一大問題。眾所周知，基于傳統(tǒng)化療制定的RECIST標(biāo)準(zhǔn)，用于靶向治療療效判斷時有一定的局限性。在臨床實踐中，有時醫(yī)生也會對僅出現(xiàn)影像學(xué)RECIST評估的PD，而無臨床癥狀加重或多器官轉(zhuǎn)移及進展相對緩慢的患者，選擇繼續(xù)EGFR-TKI治療一段時間從而推遲換藥時間。這種基于臨床實踐經(jīng)驗的治療模式，能否通過延長EGFR-TKI的治療時間從而最大化患者的臨床獲益有待探討。2013年Nishino等［15］報道了335例吉非替尼治療進展以后的回顧性研究，結(jié)果顯示93例PD以后繼續(xù)用TKI患者的中位生存為33.8個月，明顯優(yōu)于242例PD以后未繼續(xù)用EGFRTKI患者的26.5個月（P=0.035）；而在PD以后采用一個以上化療方案后再用吉非替尼治療患者比未再用吉非替尼的中位生存明顯延長。類似的回顧性研究較多［16］，基本上均為疾病進展以后繼續(xù)治療或再用的比停用的獲益更多。2014年歐洲腫瘤內(nèi)科協(xié)會（european society for medical oncology，ESMO）年會上報道［17］的一項Ⅱ期單臂前瞻性研究（ASPIRATION）：該研究目的是評估厄洛替尼一線治療EGFR基因突變NSCLC，按RECIST標(biāo)準(zhǔn)進展后繼續(xù)使用的療效和安全性。研究入組207例EGFR基因突變的初治晚期NSCLC患者，每日口服厄洛替尼150 mg。研究的主要終點為PFS1；次要終點為PFS2（RECIST評價PD后，繼續(xù)接受厄洛替尼治療直至臨床醫(yī)生停藥/ PD）。結(jié)果顯示，171例RECIST評估PD患者中，93例出現(xiàn)疾病進展后繼續(xù)接受厄洛替尼治療直至醫(yī)生評估的PD或毒性反應(yīng)而停藥，中位隨訪7.1個月。中位PFS1為11.0個月，中位PFS2為14.1個月。PFS1和PFS2之間差異為3.1個月，這段時間是RECIST評估PD和醫(yī)生停藥的時間差。OS數(shù)據(jù)尚不成熟。ASPI?RATION研究數(shù)據(jù)表明，在RECIST評估PD后繼續(xù)用厄洛替尼可能是一種可行的治療選擇，然而關(guān)鍵問題在于，如何篩選疾病進展后可從EGFR-TKI繼續(xù)治療中獲益的最佳患者亞群，另外這種推遲換藥的時間能否最終轉(zhuǎn)化為OS獲益均需進一步的臨床研究。

化療作為另一類治療NSCLC的有效藥物，在EG?FR-TKI治療PD以后無疑是可以選擇的，并且也是目前EGFR-TKI治療耐藥以后認(rèn)可的治療。化療聯(lián)合EGFR-TKI是否比單純化療獲得更多的益處仍需研究。2014年ESMO年會上報道的另一項Ⅲ期、隨機研究IMPRESS［17］，評估了EGFR突變晚期NSCLC在一線吉非替尼治療進展后，繼續(xù)吉非替尼聯(lián)合順鉑/培美曲塞比較順鉑/培美曲塞的療效和安全性。研究共入組265例一線吉非替尼治療后進展的EGFR突變的晚期NSCLC患者，主要終點為PFS。結(jié)果顯示：兩組中位PFS均為5.4個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.86，P=0.273）。兩組ORR（31.6%vs. 34.1%，P=0.76）和疾病控制率（disease contral rate，DCR）（84.2%vs. 78.8%，P=0.31）也無顯著性差異，OS數(shù)據(jù)報道時尚不成熟。IMPRESS研究是第一項證實EGFR-TKI獲得性耐藥后繼續(xù)TKI聯(lián)合化療對比單純化療，未能帶來更多臨床獲益的Ⅲ期臨床研究。雖然該研究設(shè)計上較單一，如EGFR-TKI耐藥人群未細(xì)分，也無進展患者的分子檢測等問題。但至少基于目前的結(jié)果，不支持一線EGFR-TKI治療疾病進展后，在含鉑雙藥化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合TKI同步治療。至于EGFR-TKI進展后化療與EGFR-TKI序貫治療模式是否能帶來更多臨床獲益，尚需進一步的研究探討。實際上ASPIRA?TION和IMPRESS研究探討的是基于現(xiàn)階段的臨床治療手段。未來基于EGFR-TKI耐藥分子機理選擇相應(yīng)的靶向藥物可能是更合理的。關(guān)于EGFR-TKI耐藥分子機理，2011年Sequist等［18］首先報道的EG?FR-TKI治療過程中連續(xù)組織檢測的研究顯示，晚期NSCLC患者EGFR-TKI治療后最常見的耐藥為T790M突變，約49%，MET基因擴增5%，PIK3CA基因突變5%，另有14%患者出現(xiàn)小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）病理類型的改變。2013年ASCO年會報道的另一項類似的研究［19］顯示，31例EGFR基因突變的肺腺癌患者一線TKI治療進展后，再次活檢發(fā)現(xiàn)31例患者在保留原EGFR基因突變基礎(chǔ)上，52%出現(xiàn)T790M耐藥突變，13% MET基因擴增，13% HER2基因擴增，10%轉(zhuǎn)化為SCLC。其他研究［20-21］與這兩項連續(xù)檢測的研究均顯示T790M耐藥突變是TKI治療后最常見的基因改變，約占耐藥的50%以上。目前針對耐藥的新藥臨床試驗最成功的也是針對T790M耐藥突變的第三代EGFR-TKI研究。

目前有數(shù)個第三代EGFR-TKI進行研究，包括AZD9291、CO1686（Rocilectinib）。該類藥物的基礎(chǔ)研究顯示，其對EGFR敏感突變及T790M耐藥突變均有一定療效。2014年ASCO年會報道了一項AZD9291治療EGFR-TKI耐藥NSCLC患者臨床活性的Ⅰ期臨床研究，其結(jié)果［22］提示，研究包括253例EGFR-TKI耐藥患者，分為劑量遞增組和擴展組。在擴展研究階段研究入組的222例EGFR-TKI耐藥患者，被要求再次活檢明確T790M狀態(tài)。結(jié)果顯示：AZD9291治療既往EGFR-TKI耐藥患者具有令人鼓舞的療效，可評價療效患者總的ORR達51%，其中耐藥后出現(xiàn)T790M突變患者的ORR為61%，PFS 9.6個月，明顯優(yōu)于T790M野生型患者的ORR 21%，PFS 2.8個月。安全性方面，AZD9291治療未出現(xiàn)劑量限制性毒性，也沒有出現(xiàn)最大耐受劑量。基于Ⅰ期臨床研究令人鼓舞的療效，AZD9291將在后續(xù)的系列Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究中進一步評估AZD9291治療T790M突變NSCLC患者的療效和安全性，與標(biāo)準(zhǔn)化療的對照研究也在進行中。近期美國FDA也宣布將優(yōu)先審核AZD9291用于EGFR-TKI耐藥后T790M突變NSCLC的研究，加快上市進程。CO1686（Rociletinib）是另一個第三代EGFR-TKI，前期研究顯示對EGFR敏感突變和T790M耐藥突變的NSCLC均表現(xiàn)出強效的抑制作用。2014年ASCO年會報道了Rociletinib治療既往EGFR-TKI治療耐藥的NSCLCⅠ/Ⅱ期臨床研究，其結(jié)果［23］提示：研究共入組130例EGFR基因突變的晚期NSCLC患者，EGFR-TKI治療失敗。Ⅰ期臨床研究主要終點為安全性和藥代。Ⅱ期臨床研究主要終點為ORR和DOR。結(jié)果顯示：Rociletinib耐受性良好，僅4%患者出現(xiàn)Ⅰ級皮疹，但值得注意的是有55%患者出現(xiàn)血糖升高（3級以上占22%），具體機理尚不清楚。46例可評估療效的T790M耐藥突變患者ORR達59%，明顯優(yōu)于T790M野生型的29%，中位PFS報道時尚未達到。預(yù)測PFS>12個月。基于Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中Rociletinib對EGFR-TKI耐藥后T790M突變患者的良好療效和安全性，將在后續(xù)的系列臨床研究中進一步評估Rociletinib治療T790M耐藥突變NSCLC的療效與耐受性。

除T790M以外，針對其他耐藥分子機制如MET基因擴增、HER2基因擴增、PIK3CA基因突變等，目前也有很多正在進行中的臨床研究［24］，如針對MET基因擴增，采用INC280+吉非替尼；針對HER2基因擴增，采用阿法替尼或Dacomitinib；針對PIK3CA基因突變的BKM120+厄洛替尼等。期待這些探索能為將來根據(jù)EGFR-TKI耐藥分子機理的靶向治療提供更精確的指導(dǎo)方案。

談到未來的依據(jù)EGFR-TKI耐藥分子機制選擇相應(yīng)的治療模式，其中一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)就是再次活檢的重要性，只有明確了耐藥分子特征，才能予以針對性治療。2014年ASCO年會報道［25］的一項研究顯示：通過獲得性耐藥后的連續(xù)活檢，觀察到NSCLC耐藥后在治療過程中的機制不斷發(fā)生改變；包括T790M的狀態(tài)也有改變。提示連續(xù)活檢在治療中的重要性。目前在連續(xù)活檢探索方面，血液EGFR基因動態(tài)監(jiān)測由于取材方便可行等優(yōu)勢一直是研究的熱點。2014年報道的一項研究［25］采用數(shù)字PCR技術(shù)動態(tài)監(jiān)測血漿EGFR及耐藥基因的變化。研究觀察了接受厄洛替尼一線治療患者血漿EGFR基因突變水平的動態(tài)定量變化，及T790M的血漿動態(tài)變化。結(jié)果顯示血漿T790M水平在EGFR-TKI治療過程中的變化，從不可測得到可測出并逐漸升高，在RECIST評估PD數(shù)月前血漿已經(jīng)可監(jiān)測到T790M水平。這也可能會影響到今后治療時機的選擇及預(yù)后的判斷。

3　結(jié)語

依據(jù)目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對于EGFR-TKI耐藥后的疾病局部進展，在繼續(xù)原EGFR-TKI的基礎(chǔ)上加之局部處理是可行的；而對于疾病廣泛進展，部分相對進展緩慢，無全身癥狀，一般狀況好的患者在RE?CIST影像學(xué)進展后繼續(xù)原EGFR-TKI治療也是一種可考慮的治療選擇。而EGFR-TKI耐藥后換用化療是目前臨床上的一種相對標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，但不推薦化療基礎(chǔ)上聯(lián)合EGFR-TKI同步治療。EGFR-TKI耐藥后，化療以后再序貫原EGFR-TKI治療是否可行尚需探索。從目前的新藥臨床研究看，對EGFR-TKI耐藥患者再次活檢明確耐藥分子機制，選擇相應(yīng)的靶向藥物或進入新藥臨床研究，則是未來的研究方向。

參考文獻

[1]Kris MG, Johnson BE, Berry LD, et al. Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs[J]. JA?MA, 2014, 311(19):1998-2006.

[2]Seo JS, Ju YS, Lee WC, et al. The transcriptional landscape and mutational profile of lung adenocarcinoma[J]. Genome Res, 2012, 22(11):2109-2119.

[3]Sholl LM, Aisner DL, Varella-Garcia M, et al. Multi-institution?al Oncogenic Driver Mutation Analysis in Lung Adenocarcino?ma: The Lung Cancer Mutation Consortium Experience[J]. J Thorac Oncol, 2015, 10(5):768-777.

[4]Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatinpaclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J]. N Engl J Med, 2009, 361(10):947-957.

[5]Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or chemo?therapy for nonsmall-cell lung cancer with mutated EGFR[J]. N Engl J Med, 2010, 362(25):2380-2388.

[6]Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer har?bouring mutations of the epidermal growth factor receptor(WJ?TOG3405): an open label, randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2010, 11(2):121-128.

[7]Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib versus chemotherapy as firstline treatment for patients with advanced EGFR mutationpositive non- small cell lung cancer(OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open label, randomised, phase 3 study[J]. Lancet Oncol, 2011, 12(8):735-742.

[8]Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer(EURTAC): a multicenter, open label, randomized phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2012, 13(3):239-246

[9]Wu YL, Zhou C, Liam CK, et al. First-line erlotinib versus gem?citabine/cisplatin in patients with advanced EGFR mutation-posi?tive non-small-cell lung cancer : analyses from the phaseⅢ, ran?domized, open-label, ENSURE study[J]. Ann Oncol, 2015, 26(9): 1883-1889.

[10]Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al. PhaseⅢstudy of afa?tinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with Metastic Lung adenocarcinoma with EGFR mutations[J]. J Clin Oncol, 2013, 31(27):3327-3334.

[11]Wu LY, Zhou C, H CP, et al. Afatinib versus cisplatin plus gem?citabine for first- line treatmentof asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations(Lux-Lung 6):an open label,randomised phaseⅢtrial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(2):213-222.

[12]Jackman D, Pao W, Riely GJ, et al. Clinical definition of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase in?hibitors in non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(2):357-360.

[13]Weickhardt AJ, Scheier B, Burke JM, et al. Local ablative therapy of oligoprogressive disease prolongs disease control by tyrosine kinase inhibitors in oncogene addicted non-small cell lung cancer[J]. J Thorac Oncol, 2012, 7(12):1807-1814.

[14]Yu HA, Sima CS, Huang J, et al. Local therapy with continued EGFR tyrosine kinease inhibitor therapy as a treatment strategy in EGFR-mutant advanced lung cancers that have developed ac?quired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors[J]. J Thorac Oncol, 2013, 8(3):346-351.

[15]Nishino K, Imamura F, Morita S, et al. A retrospective analysis of 335 Japanese lung cancer patients who responded to initial gefi?tinib[J]. Lung Cancer, 2013, 82(2):299-304.

[16]Chen Q, Quan Q, Ding L, et al. Continuation of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor treatment pro?longs disease control in non- small- cell lung cancers with ac?quired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors[J]. Oncotar?get, 2015, 9.[Epub ahead of print].

[17]Soria JC, Wu YL, Nakagawa K, et al. Gefitinib plus chemothera?py versus placebo plus chemotherapy in EGFR-mutation-posi?tive non-small-cell lung cancer after progression on first-line ge?fitinib(IMPRESS): a phase 3 randomised trial[J]. Lancet Oncol, 2015, 16(8):990-998.

[18]Sequist LV, Waltman BA, Dias-Santagata D, et al. Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors[J]. Sci Transl Med, 2011, 3(75):7.

[19]Altavilla G, Arrigo C , Tomasello C, et al. Occurrence of HER2 amplification in EGFR-mutant lung adenocarcinoma with acquiredresistence to EGFR-TKIs[J]. J Clin Oncol, 2013, 31(15s):497s.

[20]Redig AJ, Taibi M, Oxoard GR, et al. A phaseⅡtrail of erlotinib for EGFR mutant NSCLC to prospectively assess biopsy feasibili?ty and acquired resistance at disease progression[J]. J Clin Oncol, 2015, 33(15s):440s.

[21]Han JY, Lee JS, Lee KH, et al. A phaseⅡ, single-arm,efficacy and safety study of poziotinib(NOV120101)in Korean patients with advanced or metastatic lung adenocarcinoma who have ac?quired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine ki?nase inhibitors[J]. J Clin Oncol, 2015, 33(15s):443s.

[22]Janne PA, Yang JC, Kim DW, et al. AZD9291 in EGFR inhibi?tor-resistant non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2015, 372(18):1689-1699.

[23]Sequist LV, Soria JC, Goldman JW, et al. Rociletinib in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2015, 372(18):1700-1709.

[24]Sacher AG, Janne PA, Oxnard GR, et al. Management of Ac?quired Resistance to Epidermal Growth Factor Receptor Kinase Inhibitors in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Can?cer[J]. Cancer, 2014, 120(15):2289-2298.

[25]Oxnard GR, Paweletz CP, Kuang Y, et al. Noninvasive Detection of Response and Resistance in EGFR-Mutant Lung Cancer Us?ing Quantitative Next-Generation Genotyping of Cell-Free Plas?ma DNA[J]. Clin Cancer Res, 2014, 20(6):1698-1705.

（2015-08-03收稿）

（2015-09-17修回）

（編輯：楊紅欣）

·專家論壇·

盧鈾，教授，博士研究生導(dǎo)師。四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤中心胸部腫瘤科主任。中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）執(zhí)行委員會委員，中國抗癌協(xié)會腫瘤放射治療專業(yè)委員會委員，國家衛(wèi)生計生委肺癌質(zhì)控中心學(xué)術(shù)委員會委員，中國人類遺傳資源管理專家組成員，四川省醫(yī)學(xué)會放射腫瘤專業(yè)委員會候任主任委員，四川省抗癌協(xié)會腫瘤靶向治療專業(yè)委員會主任委員，四川省醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師專科委員會副會長。主要從事肺癌放化療與分子靶向治療的臨床與基礎(chǔ)研究。擔(dān)任多項國家自然科學(xué)基金、“十一·五”、“十二·五”國家科技重大專項創(chuàng)新藥物研究，“腫瘤生物治療新藥臨床評價研究技術(shù)平臺建設(shè)”課題負(fù)責(zé)人。擔(dān)任The Lancet、Journal of Clinical Oncology、International Journal of Radiation Oncology Biology Phys?ics、Cancer等期刊特邀審稿人；中國《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》（2010年版和2014年版）編寫組成員；《腫瘤學(xué)》（全國高等學(xué)校八年制規(guī)劃教材第一、二版）編委。主編/主譯專著3部。在國內(nèi)外期刊發(fā)表論文90余篇。

作者單位：北京醫(yī)院腫瘤內(nèi)科（北京市100730）

Treatment after acquired resistance to EGFR-TKI of non-small cell lung cancer

Gang CHENG, Bin AI
Correspondence to: Gang CHENG; E-mail: gangcheng58@126.com
Department of Medical Oncology, Beijing Hospital, Beijing100730, China.

AbstractEpidermal growth factor receptor tyrosine-kinase inhibitors(EGFR-TKIs)have elicited curative effects on patients with advanced non-small cell lung cancer and with activating mutations in the EGFR gene. However, acquired resistance to EGFRTKIs is eventually developed after an initial response is induced; as such, patients with acquired resistance must be treated with more effective strategies to delay or possibly overcome the resistance. This article reviews available data on the treatment of patients who have failed to respond to EGFR-TKI.

Keywords:non-small cell lung cancer, epidermal growth factor receptor mutation, epidermal growth factor receptor tyrosine-kinase inhibitor, resistance

通信作者：程剛gangcheng58@126.com

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2015.19.847