高頻重復經顱磁刺激治療偏頭痛的臨床研究

朱盼盼，袁良津，王 雷

(安徽醫科大學附屬安慶醫院神經內科，安徽安慶 246000)

偏頭痛是一種常見的頭痛癥狀，對于發作頻繁者需減少發作以改善生活質量?，F階段主要以藥物治療為主［1］，但一些患者有藥物禁忌證或遭受嚴重的藥物副反應［2］。因此，尋找更有效且可耐受的治療方法是必要的。重復經顱磁刺激(rTMS)具有無損傷、操作簡便、安全可靠等優點，己應用于多種神經疾病治療［3-4］，亦可嘗試用于偏頭痛的治療［5］。本研究擬觀察高頻重復經顱磁刺激(rTMS)治療偏頭痛的有效性和安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2014年2月—2014年12月在我院門診及住院的偏頭痛患者70例。入選標準:(1)符合國際頭痛協會關于偏頭痛的診斷標準［6］;(2)年齡15～65歲;(3)在過去的3個月有每月超過4次發作。排除標準:肝腎功能衰竭，惡性腫瘤，控制不佳的高血壓病，癲癇發作，金屬植入物，懷孕者。符合入選標準的患者按隨機數字表法分為經顱磁刺激組(rTMS)組和假刺激組，各35例。本研究經過我院倫理委員會批準，所有入選患者均簽屬知情同意書。

1.2 治療方法 患者在入選后第一個月為藥物洗脫期，期間停止所有藥物的使用，僅在急性發作時服用非甾體類抗炎藥，并予記錄。采用Tonica公司MagPro R30型磁刺激儀，刺激頻率10 Hz，刺激強度為運動閾值的100%，運動閾值測量方法為用NDI-200P+型肌電圖/誘發電位儀進行記錄，10次連續刺激，能誘發出5個或以上超過50μV的運動誘發電位。頭部采用空氣冷卻的8字形線圈，直徑7 cm，被放置左側額葉皮層熱點，對應右小指展肌刺激點(距內耳線側邊7 cm，前方2 cm)，刺激量每天600個脈沖，分10次給予，每次60個脈沖，實驗間隔60 s，隔日1次，共治療4次，隨訪4周。假刺激組使用無磁場脈沖發射的假線圈以同樣的方式進行。

1.3 觀察指標 所有患者均做好隨訪，記錄基線及隨訪第4周頭痛發作頻率，0～10分的視覺模擬評分量表(visual analogue scale，VAS)評分，功能障礙分級、急性期藥物的使用次數以及不良事件的發生。

功能障礙分為0～4等級:0級為無;1級為輕度;2級為中度;3級為日常生活能力(ADL)嚴重受損;4級為不能執行ADL評估需要臥床休息。

1.4 統計學分析 采用SPSS16.0統計軟件對數據進行處理，計量資料以均數±標準差(±s)表示，rTMS組和假刺激組之間的基線特征及終點結果采用卡方檢驗(χ2檢驗)、Fisher確切概率法和獨立樣本t檢驗進行比較。如果雙側檢驗P＜0.05，差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 兩組各有35例患者，其中女56例，男14例，年齡25～60歲，病程3～25年，頭痛發作頻率為每月15～28次，所有患者均有中至重度功能障礙，每月急性期藥物使用7 ～60 次。兩組患者在性別(χ2=0.000 1，P=1.00)、有無先兆(P=1.00)、家族史(P=0.66)方面的基線特征比較，差異無統計學意義(均P＞0.05)，余基線特征比較見表1。

表1 r TMS組和假刺激組治療前的基線特征比較(±s)

表1 r TMS組和假刺激組治療前的基線特征比較(±s)

基線特征 rTMS組(n=35)假刺激組(n=35)t P年齡/歲37.46 ±6.29 39.66 ±8.22 -1.257 0.21頭痛持續時間/d 1.07 ±0.50 1.10 ±0.54 -0.229 0.82頭痛發作頻率/次·月 -1 20.40 ±3.29 19.46 ±3.88 1.034 0.31功能障礙/級 3.11 ±0.76 3.14 ±0.85 -0.149 0.88急性發作藥物使用/次·月-1 21.83 ±14.28 20.80 ±13.05 0.315 0.75病程/年10.51 ±5.40 10.43 ±5.15 0.068 0.87

2.2 觀察指標比較 治療后第4周，頭痛發作頻率降低50%的患者數、VAS超過50%改善的患者數、功能障礙、急性期藥物的使用次數在兩組間均出現統計學差異，見表2。

表2 r TMS組和假刺激組治療第4周結果特征比較

2.3 不良事件 治療及隨訪過程中兩組患者均未出現嚴重不良反應，僅經顱磁刺激組1例患者在隨訪至第4周時出現頭暈乏力，體檢及顱MRI均未見異常，休息1 d好轉。

3 討論

偏頭痛的發病機制至今尚不完全清楚，皮層擴布性抑制學說是偏頭痛先兆產生的主要解釋。經顱磁刺激技術是一種通過放置在頭部表面的通電線圈來刺激人腦的技術，可通過調節大腦皮層神經元的膜電位來影響和改變大腦功能［7］。單脈沖經顱磁刺激能夠破壞皮質擴散性抑制(CSD)［8］，這為研究rTMS作為偏頭痛的治療奠定了基礎。高頻rTMS可以增強皮質結構參與疼痛的控制活動或減低大腦皮質的興奮性［9］，這可能在偏頭痛治療中起作用。目前評價高頻rTMS在偏頭痛治療作用的臨床研究結果并不一致。一項13例患者接受10 Hz的rTMS刺激DLFC區的研究結果為陰性［10］。另一項研究為6例偏頭痛患者接受400個脈沖，20 Hz，90%運動閾值強度進行12次刺激，對照組5例患者接受假刺激，結果顯示頭痛頻率、頭痛指數及藥物的攝入量從基線顯著減少，且療效持續2個月［9］。另有一項非盲法的研究顯示:對左側額葉皮質行rTMS刺激，600個脈沖，10 Hz，持續刺激10次，隔天1次，連續3次，在80%的患者中可見頭痛頻率減少50%，作用一直持續到第4周［11］。上述研究中結果的差異可能是由于偏頭痛患者的類型(陣發性和慢性)，刺激頻率，刺激強度，脈沖數，刺激次數，線圈的類型(圓形和8字形線圈)和刺激的部位等不同所致［12］。

為了解決高頻rTMS在偏頭痛治療研究中的不確定性，本研究采用隨機，安慰劑對照方法，并預先明確定義相關的刺激和結果參數。我們的觀察表明，對發作頻繁的偏頭痛患者，高頻重復經顱磁刺激治療至第4周，頭痛發作頻率、VAS評分、功能障礙評估、急性期藥物的使用數量在兩組間均存在統計學差異，在隨訪過程中，兩組患者均未發生嚴重不良反應。

值得一提的是，本研究中我們設置了假刺激組，這是因為偏頭痛的研究中安慰劑效應不容忽視［13］。我們刺激位點未采用DLFC區，而選擇右小指展肌的熱點作為運動刺激靶點，這是因為前者需要一個神經定位系統，而小指展肌的熱點定位有其明確的解剖標志，結合觀察運動或記錄運動誘發電位而容易定位。在一些沒有配備MRI神經定位設備的機構，這種方法更為實用。

當然，本研究方法亦有局限性:(1)入組對象均符合偏頭痛診斷標準，在過去的3個月有每月超過4次發作，患者入選時均有長期服用止痛藥物史，雖進行研究前有1個月的藥物洗脫期，但仍不能完全將藥物依賴性頭痛患者排除，可能造成入選偏畸;(2)由于本研究樣本量少、刺激參數的設定、療效評價不夠全面，結果有一定的局限性，仍需擴大研究樣本，進行多中心對照研究，并考慮多維度的評價，以進一步觀察rTMS對偏頭痛的療效。

［1］頭面痛學組.中國偏頭痛診斷治療指南［J］.中國疼痛醫學雜志，2011，17(2):65-86.

［2］Buse DC，Andrasik F.Behavioral medicine for migraine［J］.Neurol Clin，2009，27(2):445-465.

［3］劉瑞凌，袁良津，李 博，等.高頻重復經顱磁刺激治療抑郁癥患者的臨床療效觀察［J］.安徽醫藥，2014，18(10):1903-1905.

［4］章禮勇，袁良津，王 玉.重復經顱磁刺激對輕度認知功能障礙患者認知功能的影響［J］.臨床神經病學雜志，2014，27(3):203-206.

［5］Holland P，Schembri CT，Frederick JP，et al.Transcranial magnetic stimulation for the treatment of migraine aura［J］.Cephalalgia，2009，29:22.

［6］Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society.The International Classification of Headache Disorders:2nd edition［J］.Cephalalgia，2004，24(Suppl 1):9-160.

［7］Pell GS，Roth Y，Zanqen A.Modulation of cortical excitability induced by repetitive transcranial magenetic stimulation:influence of timing and geometrical parameters and underlying mechanisms［J］.Proq Neurobiol，2011，93(1):59-98.

［8］Lipton RB，Pearlman SH.Transcranial magnetic simulation in the treatment of migraine［J］.Neurotherapeutics，2010，7(2):204-212.

［9］Teepker M，Hotzel J，Timmesfeld N，et al.Low-frequency rTMSof the vertex in the prophylactic treatment of migraine［J］.Cephalalgia，2010，30(2):137-144.

［10］Misra UK，Kalita J，Bhoi SK.High frequency repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS)is effective in migraine prophylaxis:an open labeled study［J］.Neurol Res，2012，34(6):547-551.

［11］Lipton RB，Dodick DW，Silberstein SD，et al.Single-pulse transcranial magnetic stimulation for acute treatment of migraine with aura:a randomised，double-blind，parallel-group，sham-controlled trial［J］.Lancet Neurol，2010，9(4):373-380.

［12］Young NA，Sharma M，Deogaonkar M.Transcranial magnetic stimulation for chronic pain［J］.Neurosurg Clin N Am，2014，25(4):819-832.

［13］Misra UK，Kalita J，Tripathi GM，et al.Is β endorphin related to migraine headache and its relief?［J］.Cephalalgia，2013，33(5):316-322.