小劑量舒芬太尼復(fù)合羅哌卡因在輕度妊高癥產(chǎn)婦分娩鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用與藥理分析

楊萬(wàn)福，魏 青

(青海省婦幼保健院麻醉科，青海西寧 810007)

妊娠高血壓綜合征(妊高癥)是婦女妊娠期間的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重威脅著母嬰的健康，是孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡的重要原因之一。輕度妊高癥臨床主要表現(xiàn)為血壓輕度升高(140/90 mmHg≤血壓≤160/110 mmHg;血壓較孕前或孕早期升高≥25/15 mmHg至少2次，間隔6 h)，可能伴有輕度水腫和微量蛋白尿。分娩期間的疼痛可使產(chǎn)婦產(chǎn)生各種繼發(fā)性的生理生化改變，導(dǎo)致產(chǎn)婦緊張、焦慮，應(yīng)激反應(yīng)增加，使激素水平失調(diào)，過(guò)多的分泌兒茶酚胺，同時(shí)血壓升高，心率加快，產(chǎn)婦耗能耗氧增加;通氣量增加，由于長(zhǎng)時(shí)間過(guò)度換氣容易導(dǎo)致呼吸性堿中毒，宮縮時(shí)胎盤(pán)供血減少可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)缺氧［1-2］。隨著現(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展，無(wú)痛分娩在臨床中的應(yīng)用逐漸增多，越來(lái)越多的產(chǎn)婦首先采用無(wú)痛分娩的生產(chǎn)方式，降低臨床分娩的痛苦，尤其適用于不宜采用自然分娩的妊高癥及輕度妊高癥的患者。而分娩鎮(zhèn)痛的實(shí)施使無(wú)痛分娩在臨床上成為了可能，從而為降低了輕度妊高癥患者的痛苦和危險(xiǎn)的發(fā)生率。目前，分娩鎮(zhèn)痛中常用的藥物有阿片類藥物和長(zhǎng)效酰胺類局麻藥物，其各自的代表藥物為舒芬太尼和鹽酸羅哌卡因。兩類藥物單獨(dú)使用均可達(dá)到有效鎮(zhèn)痛的作用。臨床經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，局麻藥和阿片類鎮(zhèn)痛藥的混合應(yīng)用，既能發(fā)揮協(xié)同作用、縮短起效時(shí)間、增加鎮(zhèn)痛效果，同時(shí)又能降低各自的藥量，從而又能降低不良反應(yīng)的發(fā)生［3］。本文對(duì)兩種藥物的藥理作用特點(diǎn)及相互作用機(jī)制作進(jìn)一步的探討，并總結(jié)小劑量的舒芬太尼復(fù)合羅哌卡因在輕度妊娠高血壓綜合征產(chǎn)婦分娩鎮(zhèn)痛中的臨床應(yīng)用。

1 舒芬太尼的藥理作用特點(diǎn)

舒芬太尼是1974年人工合成的強(qiáng)效的μ受體激動(dòng)藥，是目前臨床應(yīng)用的鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)的阿片類受體激動(dòng)劑［4］。舒芬太尼是芬太尼衍生物，其脂溶性高，易透過(guò)血腦屏障。可迅速在腦內(nèi)達(dá)到有效濃度。但由于舒芬太尼與血漿蛋白結(jié)合率高且結(jié)合緊密，易在血漿中滯留，導(dǎo)致分布在組織的藥量減少，所以其分布容積較小［5-7］。此外據(jù)有關(guān)報(bào)道顯示，舒芬太尼的血漿分布分?jǐn)?shù)與血漿α1-酸性糖蛋白呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系，并且舒芬太尼的血藥濃度在新生兒中最高，其次是嬰兒，最后是兒童和成年人，但是在成人和兒童的血藥濃度并無(wú)明顯的差別。舒芬太尼的半衰期和清除率較高，在脂肪和肌肉組織中易被清除［8］，所以患者在使用舒芬太尼后，相比別的阻斷藥，作用的時(shí)間和康復(fù)的時(shí)間相對(duì)都有一定的縮短，并且在多次使用該藥后不會(huì)產(chǎn)生蓄積作用。藥物動(dòng)力學(xué)方面，因?yàn)閷?duì)μ受體具有較高的選擇性，且比嗎啡、哌替啶、芬太尼等藥物具有更高的選擇性，屬于受體激動(dòng)劑的一種。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)［9］，舒芬太尼靜脈注射的鎮(zhèn)痛ED50為2.8μg·kg-1，其鎮(zhèn)痛活性為芬太尼的9.3倍，是嗎啡的2 304倍。治療指數(shù)為6 679，為芬太尼的14.7倍，嗎啡的191.4倍，以上的研究數(shù)據(jù)顯示舒芬太尼的鎮(zhèn)痛作用較芬太尼和嗎啡強(qiáng)，且毒性作用更低，安全范圍廣，作用持續(xù)時(shí)間與嗎啡相當(dāng)，比芬太尼的作用強(qiáng)2～6倍。在大鼠作為研究對(duì)象的甩尾法證實(shí)，舒芬太尼的治療指數(shù)(LD50/ED50)為25 000左右［10-11］，是所有阿片類藥物中最安全的一個(gè)。通過(guò)有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，使用舒芬太尼時(shí)，對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的影響較小且更加平緩，能很好的降低體循環(huán)壓力，減少心機(jī)耗氧量，主要不良反應(yīng)是升高左室末的舒張壓。但應(yīng)用大劑量時(shí)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著的心肌抑制及外周血管緊張等副作用［12］。舒芬太尼通過(guò)降低β-內(nèi)啡肽及ADH的水平，抑制傳入神經(jīng)的傳輸，進(jìn)而影響下丘腦中樞及交感神經(jīng)的興奮性，達(dá)到抑制應(yīng)激反應(yīng)的作用。此外，由于舒芬太尼在抑制呼吸方面時(shí)間短，且再發(fā)生嗎啡化可能性少，提高了使用的安全性。對(duì)中樞系統(tǒng)的影響方面，在使用舒芬太尼靜注后，能夠明顯的延長(zhǎng)正中神經(jīng)的誘發(fā)電位，降低振幅，且對(duì)腦組織代謝和顱內(nèi)壓無(wú)明顯的影響，進(jìn)一步論證了其在臨床的安全性。

2 羅哌卡因的藥理作用特點(diǎn)

羅哌卡因是一種新型的長(zhǎng)效酰胺類局部麻醉藥，是右旋異構(gòu)體，相對(duì)消旋體具有毒性低，作用時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)。其血漿濃度與劑量、用藥途徑和注射部位有關(guān)，呈現(xiàn)正相關(guān)性。血漿濃度、曲線下降面積隨著注射劑的增加呈現(xiàn)出上升趨勢(shì)，羅哌卡因符合線性藥代學(xué)。在藥物的代謝方面，羅哌卡因在體內(nèi)的清除率為(42.1 ±5.2)mL·min-1，主要在肝臟清除，少量是通過(guò)腸道和腎臟清除，可在體內(nèi)充分的代謝。在血漿中主要與α1-酸性糖蛋白結(jié)合，其結(jié)合率為94%［13］。低濃度時(shí)即可產(chǎn)生高度的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)阻滯分離，對(duì)神經(jīng)纖維的廣泛阻滯是產(chǎn)生感覺(jué)運(yùn)動(dòng)阻滯的藥理學(xué)基礎(chǔ)，其作用機(jī)制是阻斷鈉離子流入神經(jīng)纖維細(xì)胞膜內(nèi)對(duì)沿神經(jīng)纖維的沖動(dòng)傳導(dǎo)產(chǎn)生可逆性的阻滯［14］。羅哌卡因和布比卡因的解離常數(shù)p K a均為8.2，但羅哌卡因與血漿蛋白的結(jié)合率略低，脂溶性較布比卡因低，所以對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)鞘膜，神經(jīng)膜和血腦屏障的穿透能力及蓄積能力較差［15］。羅哌卡因的最大耐受量大、麻醉消除時(shí)間短、出現(xiàn)CNS毒性的濃度大，因此具有較好的臨床使用價(jià)值。羅哌卡因由于隔斷鈉離子通道產(chǎn)生阻滯作用，所以對(duì)心臟也有一定的阻滯作用，但是通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)對(duì)羅哌卡因和鈉通道的解離迅速，對(duì)心肌的阻滯作用較弱，另外羅哌卡因可能干擾線粒體能量代謝，產(chǎn)生一定的心臟毒性。羅哌卡因的小分子結(jié)構(gòu)需要高濃度的血藥濃度方可達(dá)到阻滯的目的，安全性更好。鑒于羅哌卡因的藥物使用特點(diǎn)，在分娩鎮(zhèn)痛中應(yīng)用羅哌卡因可以達(dá)到在不影響產(chǎn)婦運(yùn)動(dòng)能力及宮縮感覺(jué)時(shí)，有效地控制疼痛，另外對(duì)產(chǎn)婦的心臟毒性較低，不易通過(guò)胎盤(pán)屏障對(duì)胎兒無(wú)影響。通過(guò)硬膜外阻滯麻醉的方式，降低生產(chǎn)疼痛，是臨床上值得推薦使用的藥物［16］。

3 小劑量舒芬太尼復(fù)合鹽酸羅哌卡因的臨床應(yīng)用

舒芬太尼與羅哌卡因的混合應(yīng)用既能發(fā)揮協(xié)同作用，縮短藥物起效時(shí)間增加鎮(zhèn)痛效果，同時(shí)又能降低各自的藥量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。一些臨床研究發(fā)現(xiàn)，小劑量的舒芬太尼復(fù)合鹽酸羅哌卡因行硬膜外分娩鎮(zhèn)痛，可以產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，而且不影響產(chǎn)程及增加剖宮產(chǎn)率，也無(wú)明顯的副作用［17］。黃科等［18］的研究表明采用0.15%的羅哌卡因復(fù)合0.5 mg·L-1的舒芬太尼，用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的效果優(yōu)于單獨(dú)使用羅哌卡因，且兩組的結(jié)果與對(duì)照組比較，其鎮(zhèn)痛效果確切，活躍期縮短，同時(shí)剖宮產(chǎn)率降低。王大偉等［6］通過(guò)隨機(jī)、雙盲的抽樣方式，分別選取3組不同羅哌卡因和舒芬太尼的復(fù)合和1組對(duì)照，通過(guò)檢測(cè)產(chǎn)婦及胎兒的生命體征，綜合評(píng)定，得到的結(jié)論為:使用3 mg的羅哌卡因復(fù)合舒芬太尼4～5μg蛛網(wǎng)膜下腔阻滯均可安全有效的用于分娩鎮(zhèn)痛，其中3 mg的羅哌卡因復(fù)合舒芬太尼4μg蛛網(wǎng)膜下腔阻滯分娩鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛起效最快，維持時(shí)間長(zhǎng)，同時(shí)并發(fā)癥的發(fā)生率低。趙正蘭等［19］篩選出0.4 mg·L-1舒芬太尼復(fù)合0.1%的鹽酸羅哌卡因腰硬聯(lián)合麻醉應(yīng)用于分娩鎮(zhèn)痛最安全有效，其感覺(jué)阻滯起效時(shí)間明顯短于0.2 mg·L-1舒芬太尼復(fù)合0.1%的鹽酸羅哌卡因一組，感覺(jué)阻滯時(shí)間明顯比0.6 mg·L-1舒芬太尼復(fù)合0.1%的鹽酸羅哌卡因一組時(shí)間延長(zhǎng);在使用0.6 mg·L-1舒芬太尼復(fù)合0.1%的鹽酸羅哌卡因時(shí)，由于舒芬太尼的半衰期較短的原因，并未出現(xiàn)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果延續(xù)的情況，在最大程度保證產(chǎn)程中對(duì)神經(jīng)的阻滯效果的同時(shí)，為了避免麻醉藥物對(duì)產(chǎn)婦及胎兒的不良反應(yīng)，選擇較低濃度的舒芬太尼即可，此項(xiàng)研究中通過(guò)視覺(jué)模擬評(píng)分對(duì)產(chǎn)婦產(chǎn)前疼痛的記錄結(jié)果顯示:使用0.4 mg·L-1舒芬太尼復(fù)合0.1%的鹽酸羅哌卡因腰硬聯(lián)合麻醉可明顯緩解術(shù)后早期疼痛。戴興繼［20］探討了低濃度的羅哌卡因復(fù)合舒芬太尼在硬膜外分娩鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用效果，產(chǎn)婦在心電監(jiān)護(hù)生命體征的前提下，通過(guò)靜脈通道，監(jiān)測(cè)產(chǎn)婦及胎兒的心率、宮縮等情況，采取間隙硬膜外穿刺，注入0.1%鹽酸羅哌卡因和0.5 mg·L-1舒芬太尼溶液，并根據(jù)產(chǎn)程的實(shí)際情況給予一定濃度和比列的混合溶液，通過(guò)觀察組產(chǎn)婦分娩過(guò)程中的VAS評(píng)分發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)痛效果高于對(duì)照組。彭德亮等［21］分別研究不同劑量的舒芬太尼，分別為2、4、6μg復(fù)合羅哌卡因2.5 mg腰硬聯(lián)合麻醉在分娩鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，4μg舒芬太尼聯(lián)合2.5 mg羅哌卡因腰硬聯(lián)合鎮(zhèn)痛在鎮(zhèn)痛分娩中的劑量最理想。能明顯的降低產(chǎn)婦在分娩時(shí)疼痛，術(shù)后亦無(wú)明顯的呼吸異常、尿潴留、胎心異常的情況。翟利平等［22］通過(guò)對(duì)比3、5、7μg舒芬太尼聯(lián)合2 mg羅哌卡因鞘內(nèi)注射對(duì)分娩鎮(zhèn)痛的療效觀察研究發(fā)現(xiàn)，5μg組鎮(zhèn)痛起效快，維持時(shí)間長(zhǎng)，并且局麻藥羅哌卡因的用量明顯的減少且呈現(xiàn)一定的相關(guān)性。此文研究還發(fā)現(xiàn)在增大至7μg舒芬太尼時(shí)，首劑維持時(shí)間未見(jiàn)延長(zhǎng)和羅哌卡因的使用劑量未見(jiàn)較少。李海冰等［23］比較了0.5 mg·L-1舒芬太尼與2 mg·L-1芬太尼混合0.1%羅哌卡因患者自控硬膜外鎮(zhèn)痛對(duì)產(chǎn)婦和新生兒的影響發(fā)現(xiàn)，兩組在分娩鎮(zhèn)痛中都是安全有效且無(wú)明顯不良影響，但是0.5 mg·L-1舒芬太尼混合0.1%羅哌卡因組的分娩鎮(zhèn)痛作用效果更確切，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，用藥量更少，不影響產(chǎn)程及宮縮程度，對(duì)新生兒也無(wú)不良影響，且副作用小。另外楊家道等［24］通過(guò)對(duì)于80例足月妊娠初產(chǎn)婦分別使用0.5 mg·L-1舒芬太尼復(fù)合100 mL 0.09%羅哌卡因和 2.5 mg·L-1芬太尼復(fù)合100 mL 0.09%羅哌卡因，研究結(jié)果顯示使用舒芬太尼復(fù)合羅哌卡因不良反應(yīng)方面低于芬太尼復(fù)合羅哌卡因組，雖然兩組在分娩鎮(zhèn)痛中均有良好的臨床效應(yīng)，鑒于在呼吸抑制、心動(dòng)過(guò)緩方面，推薦使用舒芬太尼復(fù)合羅哌卡因。

4 舒芬太尼與羅哌卡因的相互作用機(jī)制

聯(lián)合用藥是目前臨床麻醉的基本原則。利用藥物之間的相互作用，采用聯(lián)合用藥的麻醉方法進(jìn)行分娩鎮(zhèn)痛已在臨床普遍使用。在分娩鎮(zhèn)痛中常使用局麻藥聯(lián)合阿片受體類鎮(zhèn)痛藥物進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)、維持，雖然兩者的作用機(jī)制不同，但在聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可通過(guò)改變藥物作用部位的效應(yīng)，與受體發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，或影響受體對(duì)其他藥物的敏感性，從而干擾了受體與其他藥物之間的作用，產(chǎn)生相加、拮抗或協(xié)同的作用。

舒芬太尼作為μ阿片受體高選擇性激動(dòng)劑，由于其高脂溶性特點(diǎn)，與脊髓等神經(jīng)組織的親和力高，經(jīng)蛛網(wǎng)膜下腔注射后由脊髓后角直接作用于阿片受體，又因其易向頭端擴(kuò)散產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，與局麻藥聯(lián)合使用后，可產(chǎn)生協(xié)同組織效應(yīng)，從而增強(qiáng)其鎮(zhèn)痛作用，明顯減少產(chǎn)婦因牽拉反應(yīng)產(chǎn)生的不適感，緩解緊張?zhí)岣呗樽碣|(zhì)量。在分娩鎮(zhèn)痛中混合應(yīng)用舒芬太尼和羅哌卡因，兩者相互作用，縮短了羅哌卡因的起效時(shí)間，同時(shí)也使提高了舒芬太尼的鎮(zhèn)痛效果，而且使血流動(dòng)力學(xué)更加穩(wěn)定，這與兩者的作用機(jī)理有關(guān)。有學(xué)者［25］認(rèn)為舒芬太尼可以促進(jìn)鉀離子通道的開(kāi)放，抑制A纖維和C纖維動(dòng)作電位的傳導(dǎo)，具有類似局麻藥的作用。細(xì)胞電生理學(xué)表明阿片類藥物可以抑制腺苷酸環(huán)化酶，使環(huán)腺酸腺苷的產(chǎn)生減少，關(guān)閉細(xì)胞膜的鈣離子通道，從而阻斷鈣離子的內(nèi)流并開(kāi)啟鉀離子通道;局麻藥抑制鈉離子通道，開(kāi)啟鉀離子通道，阻斷高頻率的神經(jīng)性刺激。

此外，研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)的阿片受體與P物質(zhì)共存，P物質(zhì)是傳遞痛覺(jué)的主要物質(zhì)之一，并且在痛覺(jué)的傳遞過(guò)程中起著重要的作用。Mcleod等［26］研究認(rèn)為阿片鎮(zhèn)痛機(jī)制部分通過(guò)P物質(zhì)相關(guān)機(jī)制調(diào)節(jié)。μ受體激動(dòng)劑可以抑制鈣離子內(nèi)流，抑制了神經(jīng)末梢的興奮偶聯(lián)機(jī)制，減少了神經(jīng)遞質(zhì)的釋放;此外，由于鈣通道的關(guān)閉，阻止了P物質(zhì)和谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，進(jìn)一步阻滯了痛覺(jué)信號(hào)的傳導(dǎo)。而酰胺類的局麻藥可以抑制P物質(zhì)與其受體的結(jié)合，抑制P物質(zhì)引起的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的增加，同時(shí)阿片類藥物促進(jìn)鉀離子通道的開(kāi)放，導(dǎo)致細(xì)胞超級(jí)化和細(xì)胞興奮性的降低。

以上可能是舒芬太尼和局麻藥羅哌卡因產(chǎn)生協(xié)同作用的理論基礎(chǔ)。Hirota等［27］研究發(fā)現(xiàn)，阿片類藥物和局麻藥產(chǎn)生協(xié)同作用的靶點(diǎn)可能是在脊髓水平的阿片受體，而并不是傳統(tǒng)模式認(rèn)為的該藥作用途徑。局麻藥可以改變脊髓阿片受體的構(gòu)象，從而使阿片類藥物更易與阿片受體結(jié)合，并進(jìn)一步增強(qiáng)了阿片類藥物的抑制作用。

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