右歸丸對(duì)激素抵抗型腎病綜合征增敏作用及免疫功能的影響*

戴恩來(lái)，衛(wèi)建輝，賈寶崗，孫紅旭，薛國(guó)忠，馬鴻斌

(1.甘肅中醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州730000;2.慶陽(yáng)市人民醫(yī)院，甘肅 慶陽(yáng)745000;3.甘肅中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，甘肅蘭州730020)

腎病綜合征是以腎小球異常免疫機(jī)制引起的炎癥損傷為基礎(chǔ)病理的一組癥候群。目前，糖皮質(zhì)激素(glucorticoids，GC)仍是治療原發(fā)性腎病綜合征(primary nephrotic syndrome，PNS)的首選藥物。臨床發(fā)現(xiàn)，大部分患者對(duì)GC敏感或者部分敏感，但仍有部分患者對(duì)GC的反應(yīng)差，表現(xiàn)為激素抵抗型腎病綜合征(steroid resistant nephrotic syndrome，SRNS)，占 PNS的10% ～20%，且遷延不愈，易進(jìn)展為終末期腎衰竭(end-stage renal disease，ESRD)［1］。2013 年 1 月—2014年1月，筆者采用右歸丸聯(lián)合西藥治療SRNS 20例，總結(jié)報(bào)道如下。

1 一般資料

選擇本院腎病科住院的SRNS患者40例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組20例，其中男12例，女8例;年齡26～45歲，平均(35.41 ±4.67)歲;病程 0.5 ～1.5 a，平均(1.42 ±0.23)a。對(duì)照組20例，其中男11例，女9例;年齡26～48 歲，平均(37.02 ±3.15)歲;病程0.5 ～1.7 a，平均(1.51±0.14)a。兩組一般資料對(duì)比，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷按照《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》［2］相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷按照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［3］和《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［4］中水腫的診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證為脾腎陽(yáng)虛型。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合西醫(yī)和中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡18～60歲;③辨證為脾腎陽(yáng)虛型;④本人或家屬知情同意者。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)和試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)者;②確診存在泌尿系統(tǒng)解剖異常者;③伴有原發(fā)性心血管、肝臟、造血系統(tǒng)和精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病者;④未按規(guī)定用藥，無(wú)法判定療效，資料不全或中途停止治療等影響療效者。

4 治療方法

對(duì)照組給予小劑量激素聯(lián)合注射用環(huán)磷酰胺(由山西普德藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)04131208)靜脈沖擊治療。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服右歸丸(由北京同仁堂股份有限公司同仁堂制藥廠生產(chǎn)，批號(hào)4013594)，每次l丸，每日3次，口服。

兩組均以治療1個(gè)月為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程后判定療效。

5 觀測(cè)指標(biāo)

5.1 臨床指標(biāo)

觀測(cè)臨床療效、水腫消退時(shí)間及中醫(yī)癥狀評(píng)分的變化。所有中醫(yī)癥狀按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［5］分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)，分為重度、中度、輕度、無(wú)癥狀4個(gè)等級(jí)，分別記為6分、4分、2分、0分。見(jiàn)表1。

表1 中醫(yī)癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)

5.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

觀測(cè)24 h尿蛋白定量，血常規(guī)、肝功能、腎功能相關(guān)指標(biāo)，以及外周血免疫球蛋白IgG、IgA、IgM和T淋巴細(xì)胞 CD3+、CD4+、CD8+的變化;計(jì)算IgG/IgM及CD4+/CD8+的比值。

6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按照第七屆全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的《腎臟疾病診斷與治療及療效標(biāo)準(zhǔn)專題討論紀(jì)要》［6］相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解:臨床癥狀、體征完全消失，尿蛋白總量＜0.2 g/24 h，血漿清蛋白正常，血清膽固醇及肝腎功能檢查均正常。顯著緩解:臨床癥狀、體征基本消失，尿蛋白總量≥0.2 g/24 h～＜1.0 g/24 h，血漿清蛋白 ＞30 g/L，血清膽固醇及肝腎功能檢查均正常。部分緩解:水腫基本消失，尿蛋白總量≥1.0 g/24 h～≤3.0 g/24 h，血漿清蛋白正常或接近正常，肝腎功能檢查正常。無(wú)效:未達(dá)到部分緩解標(biāo)準(zhǔn)。

7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件處理。計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)()±標(biāo)準(zhǔn)差(s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn);等級(jí)資料組間比較采用Ridit分析。以P＜0.05為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

8 結(jié)果

8.1 兩組療效對(duì)比

見(jiàn)表2。兩組療效對(duì)比，經(jīng) Ridit分析，u=2.92，P ＜0.01，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 兩組療效對(duì)比

8.2 兩組水腫消退時(shí)間、尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間對(duì)比

見(jiàn)表3。

表3 兩組水腫消退時(shí)間、尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間對(duì)比 d±s

表3 兩組水腫消退時(shí)間、尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間對(duì)比 d±s

注:與對(duì)照組對(duì)比，＊＊ P ＜0.01。

組 別 例數(shù) 水腫消退時(shí)間 尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間治療組20 3.18 ±1.44 17.44 ±3.05對(duì)照組 20 5.46 ±2.25＊＊ 25.32 ±3.61＊＊

8.3 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分對(duì)比

見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分對(duì)比 分±s

表4 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分對(duì)比 分±s

注:與同組治療前對(duì)比，*P ＜0.05，＊＊ P ＜0.01;與對(duì)照組治療后對(duì)比，##P ＜0.01。

組 別 例數(shù) 時(shí)間 全身水腫 小便短少不利 面色無(wú)華 神疲倦臥 納少便溏 胸腔、腹腔積液 總積分治療組 20 治療前 3.95 ±2.12 3.67 ±1.42 2.89 ±0.45 3.68 ±1.12 3.2##對(duì)照組 20 治療前 3.77 ±1.18 3.79 ±1.41 3.27 ±1.29 2.52 ±2.04 1.85 ±1.20 1.65 ±0.71 25.08 ±3.27治療后 1.22±0.65＊＊ 1.15 ±0.44＊＊ 0.83 ±1.05＊＊ 0.87±0.85＊＊ 1.10±0.31* 0.44±0.16＊＊ 12.34±2.03 7 ±1.21 1.87 ±1.11 24.35 ±4.01治療后 0.65±0.37＊＊## 0.52 ±0.37＊＊## 0.68 ±0.17＊＊ 1.03±0.54 0.48±1.05＊＊# 0.34±0.18＊＊ 10.52±2.12＊＊＊＊

8.4 兩組治療前后血清IgG、IgA、IgM、IgG/IgM對(duì)比

見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后血清IgG、IgA、IgM、IgG/IgM 對(duì)比 ±s

表5 兩組治療前后血清IgG、IgA、IgM、IgG/IgM 對(duì)比 ±s

注:與同組治療前對(duì)比，*P ＜0.05，＊＊ P ＜0.01;與對(duì)照組治療后對(duì)比，##P ＜0.01。

組 別 例數(shù) 時(shí)間 IgG/(g·L－1) IgA/(g·L－1) IgM/(g·L－1)IgG/IgM治療組 20 治療前5.13 ±2.42 1.16 ±0.67 1.89 ±0.57 1.03 ±0.20治療后 9.38 ±3.67＊＊ 1.85 ±0.49＊＊ 1.52 ±0.41* 2.32 ±0.35＊＊##對(duì)照組 20 治療前 4.89±2.65 1.31±0.68 1.83±0.48 1.01±0.33治療后 7.81 ±3.23＊＊ 1.77 ±0.52* 1.69 ±0.59 1.54 ±0.47＊＊

8.5 兩組治療前后 CD3、CD4、CD8、CD4/CD8對(duì)比

見(jiàn)表6。

表7 兩組治療前后 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+對(duì)比 ± s

表7 兩組治療前后 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+對(duì)比 ± s

注:與同組治療前對(duì)比，＊＊ P＜0.01;與對(duì)照組治療后對(duì)比，##P＜0.01。

組 別 例數(shù) 時(shí)間 CD3+/% CD4+/% CD8+/% CD4+/CD8+治療組 20 治療前54.12 ±3.46 30.12 ±4.02 41.75 ±3.52 0.81 ±0.12治療后 67.64 ±4.52＊＊## 48.27 ±4.36＊＊## 26.81 ±3.04＊＊## 1.78 ±0.14＊＊##對(duì)照組 20 治療前 53.57±4.43 30.63±3.59 39.64±3.47 0.79±0.15治療后 60.61 ±3.92＊＊ 35.18 ±4.01＊＊ 31.22 ±2.95＊＊ 1.14 ±0.13＊＊

9 討論

腎病綜合征是臨床常見(jiàn)的腎小球疾病之一，主要發(fā)病機(jī)制是免疫系統(tǒng)功能異常導(dǎo)致腎小球損傷［2］。目前，腎病綜合征治療首選藥物仍為GC;但經(jīng)常規(guī)GC治療不能取得完全緩解的SRNS，由于尚無(wú)理想的藥物治療，50%患者將在診斷SRNS后的5 a內(nèi)進(jìn)展為ESRD［7］。筆者臨證發(fā)現(xiàn):腎病綜合征脾腎陽(yáng)虛型患者往往對(duì)GC不敏感或敏感性較低。脾腎陽(yáng)虛型腎病綜合征病機(jī)主要為腎陽(yáng)不足，溫煦無(wú)力，蒸騰水氣不利，氣不化水，陽(yáng)虛則不能推動(dòng)血脈運(yùn)行，即“熱之不熱，是無(wú)火也”。腎屬少陰，主水，腎陽(yáng)為全身陽(yáng)氣的根本，腎陽(yáng)充旺，則全身臟腑功能健旺;腎陽(yáng)不足，則陽(yáng)化不及，出現(xiàn)水液代謝失常。故筆者采用溫補(bǔ)腎陽(yáng)法，可增加腎中陽(yáng)氣，溫煦腎陰，“益火之源，以消陰翳”，方選《景岳全書(shū)》之右歸丸。本研究發(fā)現(xiàn):GC輔以右歸丸治療腎病綜合征脾腎陽(yáng)虛型，患者的癥狀和相關(guān)指標(biāo)均有顯著改善，部分甚至趨近正常或者正常。

本研究結(jié)果顯示:SRNS患者血清IgG水平降低，IgM水平升高，其比值降低，表明GC的敏感性與血清IgG、IgM水平及其比值有關(guān)。此與國(guó)內(nèi)外研究的結(jié)果一致。吳天慧等［8］研究顯示:IgG/IgM的比值越低，激素敏感性越差。Ranjit等［9］研究發(fā)現(xiàn):SRNS患者的血清免疫球蛋白IgG水平及IgG/IgM比例明顯降低。本研究發(fā)現(xiàn):右歸丸可以通過(guò)調(diào)節(jié)IgG、IgM水平及升高二者比值，進(jìn)而增加GC敏感性;此亦證實(shí)了右歸丸能夠提高機(jī)體免疫功能。機(jī)體免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)的重要細(xì)胞是 T淋巴細(xì)胞，CD4+/CD8+比值是反映細(xì)胞免疫平衡以及對(duì)激素敏感與否的敏感指標(biāo)［10－11］。腎陽(yáng)虛證輔助性 T細(xì)胞降低，且多為功能降低如免疫細(xì)胞減少［12］。本研究顯示:腎病綜合征脾腎陽(yáng)虛型患者的血清CD4+水平較正常人顯著降低，CD8+則升高，CD4+/CD8+比值下降;治療后，CD4+水平明顯升高，CD8+降低，CD4+/CD8+比值升高。此與國(guó)內(nèi)的研究結(jié)果是一致的。王惠萍等研究［13］認(rèn)為:NS患者PBMC內(nèi)IL-4表達(dá)與GC敏感性呈明顯正相關(guān)。有研究［14］發(fā)現(xiàn):腎病綜合征患者的CD4+/CD8+細(xì)胞比值與血清IgG水平呈顯著正相關(guān)，與IgM水平呈明顯負(fù)相關(guān)。筆者認(rèn)為:右歸丸可能是通過(guò)增加血CD4+水平，促使Th2分泌IL-4，升高CD4+/CD8+比值，進(jìn)而提高GC敏感性的。

本研究表明:溫補(bǔ)腎陽(yáng)之中藥對(duì)機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫具有雙向調(diào)節(jié)作用，可有效維持GC在體內(nèi)的水平，減輕外源性激素對(duì)腎上腺皮質(zhì)的反饋抑制作用，防止因長(zhǎng)期大劑量GC治療導(dǎo)致的腎上腺皮質(zhì)萎縮，從而提高機(jī)體免疫力。本研究結(jié)果顯示:患者經(jīng)右歸丸治療后血 IgG、CD4+明顯上升，IgM、CD8+下降，CD4+/CD8+及 IgG/IgM 比值顯著升高，表明右歸丸具有增加GC敏感性的作用，從而提高臨床療效，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能有關(guān)。有研究［15］證實(shí):補(bǔ)腎方藥右歸飲除直接作用于免疫功能，很可能相當(dāng)一部分作用是通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌功能改善來(lái)影響免疫功能的恢復(fù)。趙敏等［17］研究證實(shí):溫補(bǔ)腎陽(yáng)的右歸膠囊能顯著提高腎陽(yáng)虛模型大鼠輔助性T細(xì)胞的數(shù)量，減少CD8+T淋巴細(xì)胞的數(shù)量，增強(qiáng)NK細(xì)胞的活性，從而增強(qiáng)腎陽(yáng)虛模型大鼠的獲得性免疫功能。

綜上所述，采用右歸丸聯(lián)合西藥治療SRNS，可改善患者病情，在一定程度上延緩或減少ERSD的發(fā)生，提高患者的生存質(zhì)量;這與右歸丸對(duì)SRNS具有增加GC敏感性的作用是密切相關(guān)的，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能有關(guān)。但由于本研究的樣本量較小，尚有待于大樣本、更深層次的研究加以明確其具體機(jī)制。

10 參考文獻(xiàn)

［1］李小會(huì)，雷根平，潘冬輝.難治性腎病綜合征的中西醫(yī)研究進(jìn)展［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2013，14(1):87－89.

［2］陳灝珠，林果為，王吉耀.實(shí)用內(nèi)科學(xué)［M］.14版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2013.

［3］國(guó)家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)［M］.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2012:52.

［4］吳勉華.中醫(yī)內(nèi)科學(xué)［M］.9版.北京:中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2012:124.

［5］鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則［M］.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002:167.

［6］葉任高，陳裕盛，方敬愛(ài).腎臟病診斷與治療及療效標(biāo)準(zhǔn)專題討論紀(jì)要［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2004，4(5):249－251.

［7］Gipson DS，Chin H，Presler TP，et al.Differential risk of remission and ESRD in childhood FSGS［J］.Pediatr Nephrol，2006，21(3):344 －349.

［8］吳天慧，李志輝，段翠蓉.激素敏感型和耐藥型腎病綜合征患兒血清免疫復(fù)合物的水平及其意義［J］.醫(yī)學(xué)臨床研究，2012，29(2):286 －290.

［9］Ranjit RR，Eliza R，Mohammed HR，et a1.Serum immunoglobulin G，M and IgG:IgM ratio as predictors for outcome of childhod nephrotic syndrome［J］.World J Peditr，2009，5(2):127－131.

［10］Pichler，Sfetsos K，Badics B，et al.Lymphocyte imbalance in viligo patients indicated by elevated CD4+/CD8+T cell ratio［J］.Wien Med Wochenschr，2009，159(13 － 14):337－341.

［11］Stachowski J，Barth C，Michal kiewicz J，et al.Th1/Th2 balance and CD45 positive T cells subsets inprimary nephritic syndrome［J］.Pediatr Nephrol，2000，14(8 － 9):779.

［12］劉永琦，王文.虛證的免疫學(xué)本質(zhì)［J］.中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2003，9(3):7 －13.

［13］王惠萍，毛云英，辛芳琴，等.腎病綜合征患兒T細(xì)胞亞群與激素敏感關(guān)系的研究［J］.實(shí)用醫(yī)技雜志，2006，13(15):2706－2707.

［14］張秋業(yè)，董增義，楊美玉.單純性腎病綜合征患兒血T細(xì)胞亞群和免疫球蛋白改變及二者關(guān)系的探討［J］.實(shí)用兒科臨床雜志，1992，7(6):290.

［15］許得盛，沈自尹，王文健.右歸飲、四君子湯、桃紅四物湯調(diào)節(jié)腎虛、脾虛、血瘀證患者免疫功能的觀察［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，1999，19(12):712 －714.

［16］趙敏，周安方，徐安莉，等.右歸膠囊對(duì)腎陽(yáng)虛大鼠免疫功能影響的實(shí)驗(yàn)研究［J］.湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，15(1):18－20.