專業組臨床試驗項目管理體系構建*

羅來敏，程曉華，楊小娟，陳欽開

(南昌大學第一附屬醫院1.腎內科;2.GCP中心，南昌 330006)

藥物臨床試驗是指任何在人體(患者或健康志愿者)進行的藥物的系統性研究，以證實或發現試驗藥物的臨床、藥理和(或)其他藥效學方面作用、不良反應和(或)吸收、分布、代謝及排泄，目的是確定試驗藥物的安全性和有效性[1]。我院國家藥物臨床試驗機構是1986年衛生部首批確定的臨床藥理基地之一，已從最初的消化專業拓展為I期臨床試驗研究室和15個臨床專業。特別是最近10年來，隨著國內藥物臨床試驗的發展，我院各專業藥物臨床試驗工作得到蓬勃發展，作為我院國家藥物臨床試驗機構的臨床專業之一，近年來，腎病專業完成了包括國際多中心臨床試驗項目在內的10余項藥物臨床試驗，緊密結合專業特點，通過不斷學習和完善逐步構建了一套符合《藥物臨床試驗質量管理規范》(good clinical practice，GCP)要求且可操作性強的管理制度，并在實踐過程中不斷完善和更新。筆者結合多年來的理論和實踐，概述專業組臨床試驗質量體系構建的心得與體會。

1 充分理解開展藥物臨床試驗對學科建設的意義

認識開展藥物臨床試驗的重要意義是做好這項工作的首要條件。對于各專業來說，日常臨床和科研工作十分繁重，只有充分認識到這項工作的重要意義才能激勵大家積極主動地參與其中。藥物臨床試驗從國家層面來說是保證臨床用藥安全、促進新藥研發和產業發展的重要措施。對于參與臨床試驗的各臨床專業和研究者來說，也有著重要的意義。藥物臨床試驗特別是國際多中心臨床試驗的申辦方和具體組織實施的合同研究組織(contract research organization，CRO)，通常是國際知名的大型醫藥企業和CRO公司，他們代表了世界新的藥物研究方向、先進的研究方法和完善的管理制度，有著和國際接軌的理念。他們對GCP制度的理解、研究細節的把握、數據真實性的執著以及對受試者權益的保護與尊重讓專業組成員受益匪淺。參與過程中，專業組成員了解到國際新的藥物治療方法和進展，學習到科學、嚴謹、完善的研究設計方法，領會了客觀、真實、準確的科研精神，并且有和國外同行甚至本專業國際知名專家交流的機會。這些使專業組成員開闊了眼界，擴展了思維。利用這些學到的知識和理念，經過自身的轉化，就能提高本專業的研究水平和組織管理能力，縮短與世界先進水平的差距，提高學科建設高度。

2 注重對專業組軟硬件設備的投入

要構建一個合格的藥物臨床試驗專業，思想觀念和規范制度的準備必不可少，這是軟件配備的核心，切忌在準備不充分的情況下盲目開展試驗，否則對受試者和申辦方都是不負責任的行為，也會影響本專業的聲譽。軟件準備方面，首先是學習和掌握GCP規范，對所有參加試驗的人員均進行GCP培訓，這種培訓不應該是一次性，需要定期、分階段進行，務必使每個人都充分理解GCP的規定和要求，并貫徹到試驗全過程[2]。GCP的基石是《赫爾辛基宣言》，它規定了在人體進行研究的基本原則和依據，其最重要原則就是“在醫學研究中，醫生有責任保護受試者的生命、健康、尊嚴、完整性、自我決定權、隱私，以及為受試者的個人信息保密”[3]，這種思想應該深入每個研究人員腦中并貫徹試驗始終，這個原則應該凌駕于其他任何原則之上。要做到這點不能僅僅停留在口頭上，需要切實貫徹在試驗整個流程，這需要反復、著重灌輸這個觀念。其次，相關規范和制度的制定和實施也是重要的軟件準備。要使不同的藥物臨床試驗都能按GCP的要求實施，僅依靠研究者個人的熱情遠遠不夠，需要規范的制度來保證。筆者在機構辦公室的幫助和指導下，結合自身專業特點制定了一系列規章制度和標準操作規程(standard operation procedure，SOP)，特別是制定了有腎內科專業特色的制度和SOP，如藥物臨床試驗受試者綠色通道制度，血液透析、腎活檢、腹膜透析、藥物分發和使用、藥物過量處理等SOP。這些制度和SOP能保證試驗質量，統一試驗標準，并能規避部分風險，保證受試者安全。制度和SOP制定后嚴格執行是關鍵，這也需要不斷培訓和灌輸，定期檢查非常必要。在硬件配置上專業組準備了專門的受試者接待室，以保護受試者隱私。試驗文件及藥品保管室配備了帶鎖的文件柜和藥柜，并有專門用于試驗的冰箱，試驗所需可上網電腦、傳真機、電話、離心機均有配置，同時在專業科室病房配有專門用于受試者救護的病床、心電監護儀、除顫儀、呼吸機及搶救藥品等，以便出現嚴重不良事件(serious adverse event，SAE)時能及時搶救。

3 重視專業組研究團隊建設

制度、SOP和具體事務都需要人去完成，要保證有足夠的經過GCP培訓的研究人員投入，否則一切都是空談。筆者的經驗是，在新項目有意向時就估計可能的工作量、項目開展的時間跨度，結合科室的工作安排，事先確定參與試驗的人員，適當控制試驗總量。在確定參與試驗后，即指定相應的主要研究者(principal investigator，PI)，該PI要求至少是副主任醫師以上職稱，由于PI一般工作較繁忙，難以保證參與試驗的每個過程，所以針對每個項目均配備一名研究助理(clinical research coordinator，CRC)，該 CRC 必須具有專業背景。PI和CRC有明確分工，PI負責試驗的關鍵環節，如知情同意、受試者篩選等;CRC則負責事務性工作，如安排及準備受試者訪視、文件整理歸類等。另外尚需配備經過GCP及試驗用藥品管理相關專業培訓的專門藥物管理人員，負責藥品的保管和發放[4]。本專業組參與的許多臨床藥物試驗是在腎功能不全的受試者中開展，藥物使用一旦過量可能對受試者造成極大損害，所以藥物管理人員需要對受試者的服藥進行重點說明和解釋，必要時要求申辦方印刷相應的用藥指導發放給受試者，如果是靜脈使用藥物，要按臨床用藥的要求進行“三查十對”。此外，本專業還配備了專門的質控員，不定期抽查，以督促和糾正試驗中出現的問題。

4 加強臨床試驗全過程的規范管理

4.1 試驗前準備 臨床試驗前，專業組應該綜合評估自身能力、適應證病源、搶救預案及設備、研究團隊的資質和時間分配等各方面的情況，選擇性參與力所能及的項目，切勿好高騖遠，避免盲目參與臨床試驗，否則必將造成項目實施受阻、方案違背或SAE的發生和處理不當，影響臨床試驗的質量。主要研究者應在項目啟動前組織研究團隊仔細學習、討論試驗方案，熟悉相關文件、制度、試驗各環節操作流程和操作規范，并進行專門的、有針對性的培訓，確保嚴格按照方案的要求和流程完成研究。PI還需要認真閱讀研究者手冊，對該藥物的研發過程、動物試驗的情況、藥動學、藥效學及前期臨床試驗結果進行全面了解，評估試驗風險并做好預先準備。對腎內專業來說，大部分受試者都存在腎臟病變，腎臟是藥物排泄主要器官，腎臟損害受試者更容易出現藥物蓄積，導致不良反應，所以需要更多關注藥物PK/PD結果以及前期研究中出現過的不良事件，對有疑問的給藥方式需向申辦方提出異議。方案討論會和專業啟動會是這一時期最重要會議，筆者所在機構要求PI在方案討論會上和組長單位及申辦方充分溝通，在試驗確定接納并實施前要由PI在本專業召開專門的啟動會。

4.2 試驗運行中 我院國家藥物臨床試驗機構建立了包括機構辦公室、專業質控員和主要研究者的“三級質控”管理體系[5]以保證試驗運行的質量。在專業內部管理方面為保證試驗的順利運行，參與的研究人員分工配合非常重要，既要各有側重，又能相互監督、提醒。專業的做法是PI主要負責試驗中的重要節點，例如入選標準排除標準的判斷、知情同意的過程、實驗室結果的審查、AE/SAE的判斷及處理等。CRC的職責主要在流程管理上，例如入選篩選情況的填寫、安排受試者在訪視期內回診、相關標本的收集和送檢、報告的查收、病例報告本的填寫等。藥品保管員則負責藥品的保管、藥品保管條件的監測和登記、藥品的發放和回收等。這三個角色雖然有分工，但也需要相互提醒、配合。例如:藥品保管員如果發現受試者歸還的藥物數量與方案規定不符合，就應提醒PI，PI在詢問受試者時需要特別關注服藥情況。如果CRC在填寫病例報告本時發現數據異常，PI沒有對此說明，就需要提醒PI是否存在AE。除此之外，質控員需要負責日常抽查情況，其主要任務是檢查試驗是否按方案要求進行，相關文件是否及時、準確填寫和歸檔，是否存在AE和SAE沒有按要求報告及處理等。在試驗進行過程中如果出現一些特殊情況，還應該及時召集全體人員進行溝通和討論，尋求解決問題的方法，通過這樣的管理能保證試驗按要求進行。

4.3 試驗結束后 試驗結束后，所有參與試驗的人員應該根據各自的分工整理好相關的資料和文件。PI應該對試驗的數據進行核查，并對申辦方可能的疑問進行答疑，如果存在沒有恢復的AE，應該按方案要求繼續訪視;CRC應該整理好所有文件備查，確保所有數據可溯源;藥品保管員則要清點剩余和回收的藥品并登記;質控員則要做一次全面的核查。如果是組長單位，還需要審查其他中心的數據并與統計專家進行統計描述和統計分析，對可疑的數據進行核實，對試驗結果進行分析和總結，最后完成總結報告。

5 結束語

目前我國藥物臨床試驗處在高速發展時期，越來越多的國外新藥試驗選擇在我國進行，在這種背景下我們應該抓住有利時機學習和掌握國外先進研究模式和管理理念，建立既有中國特色、符合中國國情，又能與國際接軌的整套藥物臨床試驗體系。筆者所在專業已經參與和完成了包括國際多中心藥物臨床試驗在內的10余項臨床藥物研究，做好這項工作關鍵在于以下幾點:①保護受試者的利益是最高原則;②高度重視，責任到人，各負其責;③實事求是，有據可查。

[1]國家食品藥品監督管理局.藥物臨床試驗質量管理規范[S].2003.

[2]蔣發燁，吳一龍，余細勇，等.藥物臨床試驗機構對臨床試驗的組織管理和質量控制[J].醫藥導報，2011，30(3):400－402.

[3]第64屆世界醫學協會聯合大會.世界醫學協會赫爾辛基宣言[S].2013.

[4]程曉華，楊茗鈁，劉麗忠，等.臨床試驗中試驗用藥品管理模式探討[J].醫藥導報，2013，32(5):692 －693.

[5]程曉華，楊茗鈁，呂農華，等.基于PDCA循環的藥物臨床試驗質量管理[J].醫藥導報，2014，33(8):1111 －1113.