1例直腸癌術后吻合口瘺并發感染的藥學監護

張磊姣，吳雪，蔡林

(解放軍第181醫院藥劑科，桂林 541002)

老年性直腸癌術后吻合口瘺是一種潛在的嚴重危及生命的并發癥，國內報道吻合口瘺發生率2.6% ～25%[1]。吻合口瘺為低位直腸癌術后最常見的死亡原因。最主要的致命原因為腹膜感染及敗血癥等并發癥[1-2]。筆者通過對1例直腸癌術后吻合口瘺并發腹腔感染、肺部感染、敗血癥的多次會診分析，總結臨床藥師在參與抗菌藥物治療過程中的關注點，現報道如下。

1 病例資料

患者，男，65歲，體質量64 kg。因直腸癌術后8 d，2014年3月24日無明顯誘因出現腹部疼痛并切口裂開，在外院給予對癥治療后腹部疼痛加劇，2014年3月27日入住我院。入院后輔助檢查，胸部、腹部CT示①直腸癌術后腸瘺可能;②盆腔積液;③慢性支氣管炎、肺氣腫;④左側胸腔積液;⑤脾臟缺如;⑥脾窩積液。血常規檢查:白細胞計數(white blood cell count，WBC)13.80× 109· L－1、中性粒細胞百分率(neutrophils，N)79.5%。給予注射用美羅培南1 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注，q8h;50%奧硝唑氯化鈉注射液100 mL(含奧硝唑0.5 g)，靜脈滴注，bid。同時禁食、胃腸減壓、營養支持等對癥治療。2014年3月28日行剖腹探查、腹腔沖洗引流、橫結腸造瘺+腹部減張縫合術，術后給予無創呼吸機輔助呼吸，2014年3月29日脫無創呼吸機，患者術后一直有輕微咳嗽、咯痰，痰液量少，心率150～200次·min－1，術后出現陣發性胸悶、氣促、呼吸困難，發病時血壓升高，約 200/120 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。2014年3月31日復查胸部X片:左下肺炎癥，左側少量胸腔積液。診斷:①直腸癌術后吻合口瘺;②腹腔感染;③左下肺炎癥并左側胸腔積液;④切口感染;⑤慢性支氣管炎并肺氣腫。

2 診療經過及會診方案分析

2014年4月1日(入院第6天)患者突然發熱，體溫38.3℃，脈搏 126 次·min－1，呼吸率 24 次·min－1，血壓238/92 mmHg，咳嗽，咯少量痰。血常規:WBC 21.16 × 109·L－1、N86.8%、C-反應蛋白 (C-reactive，CRP)＞200 mg·L－1。痰培養:耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA):萬古霉素、利奈唑胺、利福平敏感，其他耐藥;近平滑念珠菌:卡泊芬凈、兩性霉素B敏感，氟康唑、伊曲康唑中介，其他耐藥。請臨床藥師會診，調整抗菌藥物。臨床藥師建議停用50%奧硝唑氯化鈉注射液，加用注射用鹽酸萬古霉素1 g+0.9%氯化鈉注射液250 mL，給藥速度≤10 mg·min－1或靜脈滴注時間＞1 h，靜脈滴注，q12h。加強血培養，條件允許時動態監測降鈣素原(procalcitonin，PCT)，因監測PCT變化趨勢可作為抗菌藥物治療有效的評估手段，PCT持續升高或不降是治療無效的表現[3]。醫師基本采納會診建議，但醫囑使用萬古霉素劑量為0.5 g+0.9%氯化鈉注射液250 mL，靜脈滴注，q8h。

會診用藥分析:①美羅培南對厭氧菌具有較好的抗菌作用，不需要聯用50%奧硝唑氯化鈉注射液。患者家屬代訴患者近日有胡言亂語，常訴四肢無力、全身疼痛、說話歇斯底里等。查閱文獻得知，奧硝唑有導致癔癥的報道[4]，推測患者癥狀與此有關(因家屬無法明確出現胡言亂語的時間是否與藥物使用后的時間有密切聯系)。②患者腹腔、肺部感染明確，經驗性給予注射用美羅培南聯合50%奧硝唑氯化鈉注射液，已經覆蓋大多數腹腔、肺部感染致病菌，但經過6 d治療后無好轉，患者體溫突然升高，血常規檢查結果逐漸升高，CRP＞200 mg·L－1，腹部疼痛劇烈，是否存在未覆蓋到的病原體，如耐藥革蘭陽性菌或真菌?雖然只有一次痰培養出MRSA(未做痰涂片)，但藥師詳細詢問后發現鄰床患者當日血培養檢出MRSA，考慮存在交叉感染可能;③口腔常有念珠菌定植，僅1次痰培養出近平滑念珠菌而無其他檢查(痰涂片及真菌葡聚糖等)的情況下，可以暫時不考慮為致病菌，所以建議完善痰涂片及真菌葡聚糖等檢查后再決定是否加用抗真菌藥物;④患者既往無冠心病、高血壓病史，出現心率偏快、血壓升高可能與感染未控制有關，建議請心內科會診排查。

2014年 4月2日，患者體溫 38.4℃，脈搏138 次·min－1，WBC21.16 ×109·L－1，N 86.8%，CRP＞200 mg·L－1，PCT6.13 μg·L－1(較正常參考值升高)。胸腔、腹腔彩超示左側胸腔積液多、腹腔積液。在心胸外科會診協助下行左側胸腔穿刺置管引流術，并同時取腹腔引流液培養。

2014年4月4日，患者仍有少量咳嗽、咯痰(但較前減輕)，體溫 38.2 ℃，脈搏 130 次·min－1，WBC 25.78 ×109·L－1、N90.5%、CRP ＞200 mg·L－1，PCT 3.56 μg·L－1;靜脈血培養(2 次):MRSA(藥敏結果同前);痰培養(不標準痰):MRSA(藥敏結果同前)、近平滑念珠菌(藥敏結果同前);腹腔引流液培養:無細菌、真菌生長。痰涂片檢查(不標準痰):涂片找到霉菌孢子(少量)。復查胸部X線片:左下肺炎癥，左側胸腔積液較前吸收。請臨床藥師第2次會診，以確定是否加用抗真菌藥物。臨床藥師建議先不加用抗真菌藥物，需完善真菌相關檢查。患者腎功能正常(肌酐61 μmol·L－1)，再次建議加大注射用鹽酸萬古霉素劑量至1 g，q12h。若加大劑量仍不見好轉，再根據檢查結果調整是否加用抗真菌藥物。

會診用藥分析:①患者胸部X線片提示左下肺炎癥、胸腔積液較前吸收。同時咳嗽、咯痰癥狀較前好轉，考慮到肺部感染并未加重且治療有效，而患者的體溫及血常規未見好轉，可能與肺部病灶無關。加上患者不愿意深咳取痰(因會牽扯腹部傷口疼痛)，所取痰為白色泡沫，考慮痰液被污染可能性較大，再次培養出近平滑念珠菌的意義不大。②患者靜脈血、痰均培養出MRSA，臨床癥狀及指標檢查均可考慮是MRSA肺部感染繼發血流感染，血流感染的治療推薦萬古霉素靜脈給藥，15 mg·kg－1·次－1，q8h[5]，同時加強消毒隔離。

2014年4月7日，家屬代訴患者咳嗽咯痰較前明顯減輕，胡言亂語現象較前減少。體溫37.2℃，脈搏110 次 ·min－1，血壓 149/92 mmHg，WBC17.06 ×109·L－1，N 84.1%，CRP183.77 mg · L－1，PCT 0.69 μg·L－1，X 線攝片提示左下肺野炎癥(兩肺紋理較4月4日檢查清晰)，左側胸腔積液基本吸收。加大萬古霉素的劑量后患者體溫及血常規、CPR、PCT均呈下降趨勢，提示治療有效。復查腎功能(肌酐63 μmol·L－1)未見有損傷，可繼續使用萬古霉素至少兩周[6]。定期復查腎功能。患者心率、血壓、胡言亂語較前好轉，可能與感染被控制有關。

2014 年 4 月12日，WBC 11.36 × 109·L－1，N 81.6%，CRP 82.35 mg·L－1，肌酐53 μmol·L－1，藥師追蹤患者后建議美羅培南更換為注射用頭孢哌酮/舒巴坦鈉3 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL(靜脈滴注，q8h)降階梯治療，醫師采納意見，同時停用萬古霉素。

2014年4月14日，WBC10.63 ×109·L－1，N 正常，丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)89 μmol· L－1，天 冬 氨 酸 氨 基 轉 移 酶 (aspartate aminotransferase，AST)84 μmol·L－1，醫師停用注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉。

2014年 4 月21日，WBC16.75 ×109·L－1，N 76.8%，CRP 153.97 mg·L－1，體溫 38 ℃。CT 示:右下肺炎癥，雙側胸腔積液、腹腔積液。腹腔引流液培養:屎腸球菌(利奈唑胺、萬古霉素敏感，余耐藥)。請臨床藥師第3次會診。臨床藥師建議繼續使用注射用鹽酸萬古霉素1 g+0.9%氯化鈉注射液250 mL，靜脈滴注，q12h治療。

會診分析認為:患者老年，免疫力低下，血行感染的治療療程一般應在患者體溫、血常規、臨床癥狀等完全正常后繼續使用7～10 d[7]，停用萬古霉素才適宜，過早停用抗菌藥物易導致感染反復及耐藥菌產生。同時，腹腔引流液培養出屎腸球菌，需加強培養以確定是污染菌還是致病菌。

2014年 4 月26日，WBC13.13 ×109·L－1，N 74.5%，CRP ＞200 mg·L－1，PCT0.20，體溫 37.8 ℃，腹腔引流液培養:肺炎克雷白桿菌(氨芐西林耐藥，余敏感)，引流液涂片:革蘭陰性(G-)桿菌(+++)，革蘭陽性(G+)球菌(+)。痰培養:MRSA(藥敏同前)。請臨床藥師第4次會診。臨床藥師建議加用注射用哌拉西林/他唑巴坦3.375 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈泵入給藥，q8～6 h，聯合50%甲硝唑注射液100 mL，靜脈滴注，tid，該患者使用抗菌藥物接近30 d，應注意排查是否發生真菌二重感染。

會診用藥分析:患者的腹腔感染灶明確，同時培養出肺炎克雷白桿菌，引流液涂片:G-桿菌(+++)，根據《熱病》指南42版首選推薦及藥敏結果給藥，同時考慮腹腔感染的主要致病菌存在厭氧菌感染，應同時聯用抗厭氧菌藥物。

2014年 4 月30日，WBC8.87 ×109·L－1，N 60.7%，CRP 99.55 mg·L－1，PCT0.09，體溫 36.8 ℃。腹腔引流液2次培養:明串珠菌(對頭孢曲松、四環素耐藥，其他敏感);無真菌生長。CT示雙側胸腔積液較前減少，右下肺炎癥較前好轉。請臨床藥師第5次會診。藥師建議停用萬古霉素、甲硝唑注射液，更換成注射用克林霉素磷酸酯0.6 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注，q8h，注射用克林霉素磷酸酯靜脈滴注時應注意其配制濃度不得超過6 mg·mL－1，需緩慢靜脈滴注至少30 min，1 h內輸注藥量不得超過1 200 mg[8]。

會診用藥分析:①復查結果顯示感染已明顯好轉，而腹腔引流液培養出明串珠菌，因該菌對萬古霉素天然耐藥，加上萬古霉素使用已達21 d，考慮該細菌可能被萬古霉素篩選出。②臨床藥師查看患者時發現患者的腹腔引流液袋中的液體量不多，但整個引流袋中氣體多，有膨脹感，考慮是否腹腔有產氣細菌存在。一般常見產氣細菌考慮主要為產氣莢膜菌等G+厭氧菌。③患者血常規及各項炎癥指標提示感染好轉，但結合患者影像學及培養結果仍不敢停用抗菌藥物。根據培養結果及推測主要致病菌，應選擇對明串珠菌及產氣G+厭氧菌都有效的藥物治療。《熱病》42版中明串珠菌、產氣莢膜菌推薦首選藥物為青霉素G、克林霉素。

2014年5月4日，患者無咳嗽、咯痰，近幾日患者持續低熱，體溫波動在 37.2～37.8 ℃，WBC16.51×109·L－1，N78.5%，CRP ＞ 200 mg·L－1，PCT2.97，心率106 次·min－1，血壓 134/84 mmHg，血培養、痰培養及腹腔引流液培養均無細菌生長。心電圖檢查:竇性心律(心動過速)、偶發單源室性期前收縮(部分呈三聯律)、部分導聯ST-T段改變。請臨床藥師第6次會診是否加用抗真菌藥物。藥師建議預防性使用20%氟康唑氯化鈉注射液，首劑200 mL，靜脈滴注，繼以100 mL·d－1維持。

會診用藥分析:①患者血常規等感染指征再次升高，MRSA所致血行感染、腹腔肺炎克雷白桿菌已進行足療程治療，痰培養、血培養、腹腔引流液培養均無細菌生長，患者臨床表現均好轉，考慮與上述細菌復發感染無關。患者使用廣譜抗菌藥物已有約40 d，是否發生真菌二重感染?②患者心電圖檢查:竇性心律(心動過速)、偶發單源室性期前收縮(部分呈三聯律)、部分導聯ST-T段改變。發熱及血常規升高是否是急性心肌梗死所致的急性刺激性升高?

2014年5月7日(加用20%氟康唑氯化鈉注射液治療后3 d)復查患者血常規，WBC10.57 ×109·L－1、N66.4%、CRP86.42 mg·L－1，PCT0.65 μg·L－1;CT檢查示左側胸腔積液(少量)、盆腔少量積液。2014年5 月15日復查，WBC6.76 ×109·L－1，N53.8%，無發熱，彩超檢查提示右側胸腔、盆腔、腹腔未見明顯異常。感染治療有效，出院回當地后續支持治療。

3 討論

該患者雖然最終以感染好轉出院，但仍存在一些問題需要進一步探討:美羅培南的使用療程是否過長?因為該藥價格昂貴，是否在2014年4月7日患者的各項炎癥指標均下降時即應該考慮停美羅培南實行降階梯治療?2014年4月21日患者出現感染反復時，臨床藥師只考慮是因為治療MRSA感染未足療程導致感染復發是否欠缺全面考慮?因當時患者的CT報告提示仍存在有肺部、腹腔感染，是否當時應該建議加用廣譜第3代頭孢菌素治療?第2次建議加用萬古霉素治療后5 d(即2014年4月26日)患者感染并未得到很好控制，是否證實2014年4月21日只考慮因MRSA感染治療未足療程而致的感染太片面?

在此次會診整個過程中，臨床藥師發揮了臨床藥學專業特長，同時細心詢問患者情況及觀察患者的臨床表現，協助醫師解決患者在診療過程中出現的MRSA、肺炎克雷白桿菌等所致肺部、腹腔、血流感染的選藥，用藥劑量及用藥療程等問題，會診意見基本被醫師采納。但是在整個治療過程中患者反復感染導致住院時間達48 d，住院經費增加，考慮可能的原因有:①患者為重癥感染，鄰床患者存在發熱感染時，醫院應進行隔離消毒，避免交叉感染。②患者本身原因，患者因傷口疼痛不愿多翻身、拍背咯痰，導致肺部感染治療延長，從而導致遷徙性血流感染。③臨床藥師的臨床思維及專業知識不夠，未全程監護患者的整個藥物治療過程。在醫師的觀點與臨床藥師存在不同時，未積極與醫師加強探討、溝通。

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