強迫癥的抗多巴胺藥物治療

汪春運

(南京醫科大學附屬腦科醫院，南京 210029)

腦干縫際核群發出 5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)能纖維投射至基底節，抑制多巴胺(dopamine，DA)能活性;當5-HT能纖維投射不足時，基底節DA能脫抑制性興奮，引起強迫癥。5-羥色胺再攝取抑制藥(SRIs)增加5-HT能，不典型抗精神病藥阻斷DA D2受體，均抗強迫［1］。SRIs為強迫癥的一線治療藥物［2］，可使50%強迫癥患者改善一半癥狀。兩種SRIs無效的強迫癥稱為難治性強迫癥，難治性強迫癥加用不典型抗精神病藥治療，又有1/3患者有效，以利培酮為二線治療，奧氮平和喹硫平為三線治療［1］。CHOI復習了SRIs難治性強迫癥患者用不典型抗精神病藥強化治療，治療前后Yale-Brown強迫量表(Y-BOCS)的減分值分別為利培酮(0.5 ～6 mg·d－1，6～12周)9.0～8.7 分，奧氮平(5 ～10 mg·d－1，12 ～52周)11.3 ～7.0 分，喹硫平(150 ～450 mg·d－1，6 ～16周)10.7 ～3.4 分［3］。經上述主流治療后，仍有25%的患者無效，無效患者可嘗試其他抗DA能藥物治療。

1 強迫癥患者DA能增加

1.1 DA受體低敏 KOO等［1］報道，強迫癥患者用阿樸嗎啡誘發的生長素反應遲鈍，提示強迫癥患者的突觸后膜DA受體低敏。

1.2 DA受體向下調節 OLVER等給7例不服藥的強迫癥患者和健康對照者做正電子發射計算機掃描，測定尾狀核和蒼白球D1受體拮抗劑［11C］-SCH 23390與D1受體的結合力。結果發現，強迫癥患者比健康對照者的結合力顯著降低。其他研究表明，強迫癥患者的紋狀體［123I］-］-(S)-(－ )-3-碘-2-羥基-6-甲氧基-N-［(1-乙基-2-吡咯烷基)］苯酰胺與D2受體結合力顯著降低，［11C］-雷氯必利與D2受體結合力也顯著降低，D1和D2受體結合力降低是黑質-紋狀體DA通路功能亢進的結果［4］。

1.3 D1受體激動 中腦腹側被蓋部發出中腦-皮質DA通路，其中部分投射至扣帶皮質前部。當高頻刺激嚙齒動物中腦腹側被蓋部時，可增強扣帶皮質前部的燃燒，而用D1受體拮抗劑SCH 23390則衰減這種燃燒，提示是DA激動D1受體增加扣帶皮質前部的燃燒［6］。不服藥強迫癥患者的雙側扣帶皮質前部［11C］-SCH 23390與D1受體的結合力比對照組低下，這種低下是中腦-皮質DA通路功能亢進的結果，低下程度與強迫癥狀較重相關聯［5］。

1.4 D4受體功能不足 基因研究發現，D2、D3和DA轉運體與強迫癥無關。而D4受體等位基因對強迫癥有保護性作用，D4受體等位基因變異與強迫癥狀有關［1］。氯氮平高度阻斷D4受體可引起強迫癥狀。

1.5 DA轉運蛋白增加 OLVER等［4］報道，從未服藥的非抑郁性強迫癥患者甲基-3β-(4-碘苯基)托烷-2β-羧酸鹽與紋狀體DA轉運體的結合力比健康對照者增加，可能是黑質-紋狀體DA通路功能亢進的結果。可卡因阻斷DA轉運體，增加突觸間隙DA濃度，長期使用可引起刻板性檢查和整理［1］。

1.6 兒茶酚-O-甲基轉移酶活性降低 兒茶酚-O-甲基轉移酶用以清除DA。KOO等［1］發現，強迫癥患者的兒茶酚-O-甲基轉移酶等位基因活性降低。這就導致DA清除困難，含量增加。

1.7 磺基轉移酶水平增加 OLVER等［5］報道，強迫癥患者的血小板磺基轉移酶水平增加，該酶涉及DA代謝，提示強迫癥的DA代謝增加。OADES等測定不服藥強迫癥患者的24 h尿液，發現尿液多巴胺代謝物高香草酸水平增加。

1.8 擬DA藥物致強迫 ①可卡因:ROSS等報道，41例可卡因濫用者一半以上有強迫性搜索行為。CRUM等發現，可卡因使用者在1年內患強迫癥的危險增加;②安非他酮:VULINK等給12例用SRIs聯合D2受體拮抗劑改善了強迫癥的患者開放標簽服安非他酮，8例強迫癥狀惡化［4］;③左旋多巴:用左旋多巴惡化強迫癥狀［1］。

2 強迫癥的病理部位

2.1 基底節 基底節包括紋狀體、丘腦和杏仁核［1］。多動抽動綜合征、昏睡性腦炎和特發性帕金森病的發病部位都在基底節，可引起強迫癥狀［1］。涉及基底節的內科疾病也表現類強迫癥狀。例如，A組β-溶血性鏈球菌感染的風濕熱患者可共患席登漢舞蹈病和類強迫癥狀。WU等［6］檢查了50例兒童強迫癥與A組β溶血性鏈球菌感染相關聯，相信A組β-溶血性鏈球菌感染后產生的自身抗體與基底節的蛋白相互作用，從而觸發強迫癥。同樣，KOO等［1］注意到，強迫癥患者因A組β溶血性鏈球菌感染導致基底節肥大，可突然惡化強迫癥狀。基底節涉及代償和學習，當過度激動時，可因不完美感而過度代償，表現強迫性檢查、強迫性儀式動作、強迫性清洗，可因過度學習引起強迫性窮思竭慮。

2.2 皮質 ①額葉皮質:強迫癥的前額皮質DA功能亢進［1］，多動抽動綜合征易引起強迫癥狀，其發病部位也涉及額葉皮質;②扣帶皮質前部:強迫癥在激發癥狀后，功能成像一致顯示，扣帶皮質前部激活，給予抗強迫治療后，這種激活開始下降，其下降程度與強迫減輕相平行［5］。扣帶皮質前部能檢出錯誤，強迫癥患者扣帶皮質前部的活性亢進，能夸大檢出的錯誤信號，成為強迫性疑慮的基礎，驅使患者反復檢查［5］。扣帶皮質前部能檢出矛盾，強迫癥患者的扣帶皮質前部激活增強，當面臨矛盾的兩個方面時，需要抑制其中一個方面，這時患者就感到事物不完整或不正確，從而產生強迫觀念［7］。

3 抗DA能藥物

研究顯示，抗精神病藥對伴和不伴抽動的難治性強迫癥患者都有效［8］。利培酮、喹硫平、奧氮平的抗強迫效應及氯氮平的致強迫效應已為大家所熟知，此處只講其他不典型抗精神病藥的抗強迫效應。

3.1 齊拉西酮 病例報道有效:IQLESIAS等［8］報道1例嚴重強迫癥患者，對各種抗抑郁藥和抗精神病藥(包括氯氮平)無效，由氯氮平換成齊拉西酮4周，YBOCS評分和臨床大體印象評定量表(CGI-I)評分顯著改善，并一直維持這種改善。

總效果比喹硫平差:SAVAS等［9］回顧性評價9例服齊拉西酮強化高劑量SRI的強迫癥患者，以及15例服喹硫平強化高劑量SRI的強迫癥患者，治療6個月發現，齊拉西酮組改善強迫的程度比喹硫平組弱(44%∶80%)，提示齊拉西酮治療難治性強迫癥的效果比喹硫平差。

3.2 阿立哌唑 強迫癥:不同研究表明，強迫癥成人加服阿立哌唑5～20 mg·d－1，治療10～12周，有效率30% ～43%。MASI給39例SRIs治療無效的青少年強迫癥加服阿立哌唑(12±3.4)mg·d－1，隨訪6個月，有效率 59%［3］。

伴雙相障礙的強迫癥:這種患者的首要治療目標是穩定心境，其次才考慮抗強迫，加服SRIs抗強迫則擔心發躁狂，而加服阿立哌唑則兩者都抗［10］。UGUZ［10］報道3例雙相障礙患者加服阿立哌唑治療，改善伴發的強迫癥，Y-BOCS平均改善57%。

伴精神分裂癥的強迫癥:GLICK等給7例精神分裂癥伴發強迫癥患者單服阿立哌唑治療，6例有效(YBOCS 改善≥35%)，理想劑量 15 ～25 mg·d－1［10］。

3.3 帕利哌酮 ANQELUCCI等報道，1例精神分裂癥并發難治性強迫癥患者用帕利哌酮治療有效。但PAPARRIQOPOULOS等報道，1例精神分裂癥患者服帕利哌酮反而引起強迫癥狀［11］。

3.4 氨磺必利 治療難治性強迫癥有效:METIN等收集20例 SRIs難治性強迫癥患者，用氨磺必利200 mg·d－1強化 SRIs治療，按需漸增至目標劑量600 mg·d－1，平均(325±106)mg·d－1，治療 12 周時，Y-BOCS分比治療前顯著降低(P＜0.01)，最常見不良反應為體質量增加(14例，70.0%)，輕度鎮靜(13例，65.0%)和虛弱(7 例，35.0%)。

引起強迫效應輕:不典型抗精神病藥通過抗5-HT2A受體引起強迫癥狀，處理方法:一是減量或停藥;二是加服一種選擇性 5-羥色胺回收抑制藥(SSRIs);三是改服一種抗5-HT2A受體較弱的抗精神病藥，氨磺必利是選擇性D2和D3受體拮抗藥，抗5-HT2A受體水平最弱，致強迫效應最輕。KIM等［11］報道1例精神分裂癥患者，服利培酮、阿立哌唑、齊拉西酮都引起強迫觀念，換成氨磺必利后強迫改善［11］。

［1］KOO M S，KIM E J，ROH D，et al.Role of dopamine in the pathophysiology and treatmentofobsessive-compulsive disorder［J］.Exp Rev Neurother，2010，10(2):275－ 289.

［2］BERNHARDT E B，WALSH K H，POSEY D J，et al.Memantine for comorbid obsessive-compulsive disorder and asperger disorder suggest a link in glutamatergic dysregulation［J］.J Clin Psychopharmacol，2011，31(5):673－674.

［3］AK M，BULUT S D，BOZKURT A，et al.Aripiprazole augmentation of serotonin reuptake inhibitors in treatmentresistant obsessive-compulsive disorder:a 10-week openlabel study［J］.Adv Ther，2011，28(4):341－348.

［4］OLVER J S，O’KEEFE G，JONES G R，et al.Dopamine D1 receptor binding in the striatum of patients with obsessivecompulsive disorder［J］.J Affect Dis，2009，114(1－ 3):321－326.

［5］OLVER J S，O’KEEFE G，JONES G R，et al.Dopamine D1 receptor binding in the anterior cingulated cortex of patients with obsessive-compulsive disorder［J］.Psychiatry Res:Neuroimaging，2010，183(1):85－88.

［6］WU K，HANNA G L，ROSENBERG D R，et al.The role of glutamate signaling in the pathogenesis and treatment of obseesive-compulsive disorder［J］.Pharmacol，Biochem Behav，2012，100(4):726－735.

［7］PITTENGER C，KRYSTAL J H，CORIC V.Glutamate-modulating drugs as novel pharmacotherapeutic agents in the treatment of obsessive-compulsive disorder［J］.Am Soc Exp Neuro Rx，2006，3(1):69－81.

［8］IQLESIAS G C，SANTAMARINA M S，ALONSO VILLA M J.Ziprasidone as coadjuvant treatment in resistant obsessive-compulsive disorder treatment［J］.Actas Exp Psiquiatr，2006，34(4):277－ 279.

［9］SAVAS H A，YUMRU M，OZEN M E，et al.Quetiapine and ziprasidone as adjuncts in treatment-resistant obsessivecompulsive disorder:a retrospective comparative study［J］.Clin Drug Investig，2008，28(7):439－442.

［10］UGUZ F.Successful treatment of comorbid obsessive-compulsive disorder with aripiprazole in three patients with bipolar disorder［J］.General Hospital Psychiatry，2010，32(5):556－558.

［11］KIM S W，SHINI S，KIM J M，et al.The 5-HT2receptor profiles of antipsychotics in the pathogenesis of obsessivecompulsive symptoms in schizophrenia［J］.Clin Neuropharmacol，2009，32(4):224－226.