腸道微生態(tài)在功能性便秘中的研究進展

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腸道微生態(tài)在功能性便秘中的研究進展

吳宛蔚綜述張艷麗審校

東區(qū)中西醫(yī)結(jié)合內(nèi)科(現(xiàn)在單位)(吳宛蔚)

【關(guān)鍵詞】功能性便秘；腸道微生態(tài)；進展

目前，隨著人民生活水平的日益提高、飲食結(jié)構(gòu)的改變、生活節(jié)奏的加快、社會心理因素的改變等多重因素影響，使得便秘的患病率逐年上升[1]。便秘癥狀反復(fù)或持續(xù)，會嚴重影響患者生活質(zhì)量[2]。慢性便秘的病因中，大部分是功能性疾病[3]，其病理生理學(xué)機制尚未完全清楚，目前很多研究顯示慢性便秘患者存在腸道菌群的紊亂，菌群紊亂會誘發(fā)和加重便秘癥狀[4]。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，有望可以通過宏基因組學(xué)技術(shù)來進一步揭示腸道菌群紊亂在功能性便秘發(fā)病中的作用。本文就腸道菌群在功能性便秘發(fā)病機制中的研究作一綜述。

1腸道微生態(tài)

1.1定義腸道微生態(tài)是指在腸道這個特殊微生態(tài)環(huán)境內(nèi)寄居的全部微生物，包括細菌、真菌、原生動物，它們互相制約、互相依存，同時對宿主人體的物質(zhì)代謝、消化吸收和免疫防御都產(chǎn)生影響，最后形成一個相對穩(wěn)定的生態(tài)平衡，是全身生理學(xué)系統(tǒng)不可分割的組成部分[5]。一個健康人體攜帶的微生物總重量約為1 271 g, 其中腸道1 000 g, 肺20 g, 口腔20 g, 鼻10 g, 眼1 g, 陰道20 g, 皮膚200 g。人體表面和體內(nèi)定植有1 014個固有的原核細胞，是人體自身細胞數(shù)量的10倍[6]，采用Illumina Genome Analyzer技術(shù)獲得330萬個非冗余人體腸道元基因組的參考基因, 是人類自身總基因( 2萬多) 的150 倍。在這些微生物中，腸道細菌在人體的病理生理方面起到非常重要的作用。既往文獻推測細菌種類大約有30個屬400~ 500多種，但使用Illumina GA測序方法后，發(fā)現(xiàn)人體腸道內(nèi)的細菌有1 000~1 150種,平均每個人體內(nèi)約含有160種優(yōu)勢菌種, 超出了以往的估測[7]。

1.2菌群寄生部位及數(shù)量由于胃酸、膽汁的作用以及小腸液流量大、蠕動快，故十二指腸、空腸、回腸細菌種類及數(shù)量極少，每克內(nèi)容物中僅含101~103個細胞的細菌。回腸末端由于腸液流量少，蠕動減慢，細菌數(shù)增加，到結(jié)腸中每克內(nèi)容物的細菌數(shù)增加至1 011~1 012個細胞，其中厭氧菌(主要是雙歧和類桿菌)占絕對優(yōu)勢，而需氧或兼性厭氧菌總數(shù)相加不超過5%[8]。人體腸道菌群在腸腔內(nèi)形成3個生物層: 深層的緊貼黏膜表面并與黏膜上皮細胞粘連形成細菌生物膜, 該菌群稱為膜菌群, 主要由雙歧桿菌和乳酸桿菌組成; 中層為糞桿菌、消化鏈球菌、韋榮球菌和優(yōu)桿菌等厭氧菌; 表層的細菌可游動稱為腔菌群, 主要是大腸埃希桿菌、腸球菌等需氧和兼性需氧菌[9]。

1.3生理意義腸道菌群在維持宿主的健康中發(fā)揮重要作用，參與宿主體內(nèi)多種生理活動[10，11]。

1.3.1參與物質(zhì)代謝： 利用本身特有的酶類補充宿主消化酶，使未消化吸收的外源性碳水化合物及內(nèi)源性糖蛋白發(fā)酵, 產(chǎn)生吸收利用的短鏈脂肪酸, 補充能量，也有利于宿主進一步吸收營養(yǎng)物質(zhì)，如維生素、氨基酸、微量元素、無機鹽類等。

1.3.2調(diào)節(jié)免疫功能： 通過活化腸黏膜內(nèi)的淋巴組織，使sIgA合成增加；促進淋巴、巨噬、漿細胞浸潤，使細胞吞噬功能增強；同時誘導(dǎo)T、B、巨噬細胞產(chǎn)生細胞因子，增強特異、非特異免疫功能，從而抵御感染。

1.3.3抵御病原體侵犯： 通過占位效應(yīng)、營養(yǎng)競爭、生物奪氧作用、生物拮抗作用以及產(chǎn)生酸性代謝產(chǎn)物SCFA(乙酸、丙酸、丁酸、乳酸)降低局部pH，來抑制條件致病菌生長和外來菌入侵，成為宿主的生物屏障。

1.4腸道微生態(tài)與相關(guān)疾病腸道微生態(tài)改變與多種疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，如小腸細菌過長導(dǎo)致的腸易激綜合征、炎性腸病、艱難梭菌相關(guān)性腹瀉；細菌缺失引起的自身免疫病；異常的細菌代謝引起的肥胖、糖尿病、肝硬化、精神心理疾病等。目前越來越多的研究表明便秘患者腸道菌群異常，腸道菌群異常又會加重便秘，而且菌群失調(diào)作為二次性的病因又會引起其他疾病[12]。

2功能性便秘患者和腸道微生態(tài)改變

2.1功能性便秘功能性便秘表現(xiàn)為排便次數(shù)減少、糞便干硬、排便不盡感和/或排便困難及需要人工輔助排便等[13]。我國成人慢性便秘患病率為4%～6%，并隨年齡增長而升高，60歲以上的患病率可增加到22%[14]，其中主要是功能性便秘。以往公認結(jié)腸高幅推進性收縮(HAPCs)減少、結(jié)腸對刺激的收縮反射減弱、結(jié)腸感覺神經(jīng)病變、Cajal間質(zhì)細胞(ICC)減少、肛門括約肌及盆底肌肉的不協(xié)調(diào)收縮等均參與便秘的病理生理機制[15~18]。近年來已有相關(guān)研究表明便秘患者的腸道微生態(tài)發(fā)生了改變。

2.2功能性便秘者腸道菌群改變基于傳統(tǒng)便培養(yǎng)方法，國外Khalif等[19]的研究表明：成人慢性便秘患者較健康人群糞便中雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬、擬桿菌屬、糞鏈球菌屬、梭菌屬等優(yōu)勢菌群數(shù)量顯著下降，同時大腸埃希桿菌、金黃色葡萄球菌、腸桿菌科(檸檬酸桿菌、克雷伯菌等)及真菌等潛在致病菌數(shù)量顯著增加，且這一趨勢與便秘的嚴重程度相關(guān)。國內(nèi)有學(xué)者研究老年便秘患者的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)該組患者腸道中腸桿菌、腸球菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌、類桿菌、梭桿菌的數(shù)量與非便秘人群相比有顯著性差異, 提示老年便秘患者存在腸道菌群紊亂[20，21]。而近年來，通過熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)等分子生物學(xué)方法，比較不同年齡組糞便中腸道菌群的構(gòu)成，也進一步證實了老年人中乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌數(shù)量減少，腸細菌等兼性厭氧菌數(shù)量增加。王芳等[22]的研究發(fā)現(xiàn)重度功能性便秘患者存在腸道微生態(tài)異常，表現(xiàn)雙歧桿菌、乳酸桿菌減少，腸球菌屬增多，并且大便黏膩患者更易合并腸道真菌異常。Zoppi等[23]的研究表明，便秘兒童糞樣中菌群總體結(jié)構(gòu)未出現(xiàn)明顯異常，厭氧菌/需氧菌比例基本正常，但梭菌屬、雙歧桿菌屬較健康兒童明顯增多，梭菌屬和腸桿菌屬的一些非常規(guī)菌種被頻繁檢出。然而上述研究多采用培養(yǎng)法，其準確性有待進一步驗證。

2.3腸道菌群在便秘機制中的作用腸道微生態(tài)可能參與便秘的發(fā)生和發(fā)展，但是確切的機制并不十分清楚。研究表明雙歧桿菌能酵解寡糖等產(chǎn)生醋酸和乳酸，促進腸道運動，使糞便連續(xù)不斷地推向肛門，最后排出體外，不致引起便秘。當某些因素作用于機體，破壞了腸道微生物群，雙歧桿菌等常住厭氧菌數(shù)量下降時，有許多難消化的寡糖在大腸中堆積，缺少雙歧桿菌酵解，患者就會出現(xiàn)腹脹、腹痛、便秘等癥狀[24]。Dima等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，乳糖呼氣實驗(LBT)產(chǎn)氫量減少的便秘型IBS患者較產(chǎn)氫量正常或增加的患者發(fā)生便秘的比率明顯增高(73.33% vs. 31.58%，OR=5.95，95%CI 1.75～20.25)，提示腸道菌群改變可能參與便秘癥狀的發(fā)生。Kim等[26]研究發(fā)現(xiàn)便秘型IBS患者中產(chǎn)甲烷氣的細菌主要是史氏甲烷短桿菌，糞便中這一細菌的比例同呼出的甲烷氣含量呈正相關(guān)。機制研究顯示，離體豚鼠空腸以甲烷氣體孵育后顯著地降低空腸蠕動速度并增加收縮振幅；氫氣孵育能縮短結(jié)腸傳輸時間，但氫氣與甲烷氣等體積混合后這種作用消失。這一結(jié)果提示腸道菌群產(chǎn)生的甲烷氣可能參與腸道神經(jīng)肌肉功能的調(diào)節(jié)，但具體制有待進一步闡明[27]。

2.4腸道菌群成為便秘治療的靶點

2.4.1抗生素在便秘治療中的應(yīng)用： 早在1995年Celik等[28]進行的交叉設(shè)計臨床研究中，萬古霉素250 mg，3次/d，連續(xù)14 d，雖然沒有改變?nèi)站疟懔亢徒Y(jié)腸傳輸時間，但可以顯著改善便秘次數(shù)、糞便性狀、減輕排便困難，提示干預(yù)腸道菌群有可能成為便秘治療的有效靶點。一項雙盲隨機對照研究顯示，新霉素500 mg，2次/d，服用10 d可以清除便秘型IBS患者腸道產(chǎn)甲烷者產(chǎn)生的甲烷，并改善這一部分患者的便秘癥狀。然而抗生素干預(yù)腸道菌群有可能導(dǎo)致耐藥性發(fā)生和新的腸道菌群失調(diào)，其利弊有待進一步探討[29]。

2.4.2益生菌在便秘治療中的應(yīng)用： 另有多個隨機對照研究表明口服益生菌可改變結(jié)腸內(nèi)的代謝環(huán)境，改變生理活性物質(zhì)濃度，促進結(jié)腸的動力和分泌功能，提高便秘患者的排便頻率、改善糞便形狀[30]。一項納入266例患者的系統(tǒng)綜述顯示，3種益生菌株：乳酸雙歧桿菌、干酪乳桿菌和大腸埃希桿菌，可能對成人便秘患者有治療作用，需要進一步臨床試驗證實[31]。國外有研究表明慢性便秘患者服用益生菌4周后，大便次數(shù)及性狀明顯改善，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[32]。我國2013年慢性便秘診治指南中提出益生菌的治療方案，但尚需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。一項北京女性便秘患者的隨機對照研究中，試驗組飲用含三種益生菌的牛奶2周后，出現(xiàn)排便次數(shù)增加，大便性狀及便秘評分顯著改善[33]。以上研究均說明益生菌有效緩解便秘癥狀，但詳細機制尚待進一步深入研究。

另有學(xué)者使用瀉劑比沙可啶治療便秘，患者便秘癥狀緩解的同時腸道有益菌數(shù)量增多、有害菌數(shù)量減少，但治療停止后腸道菌群又恢復(fù)到治療前狀態(tài)，由此認為腸道菌群的改變是繼發(fā)于便秘[32]。以上不同的研究引申出腸道菌群變化與便秘孰因孰果的爭論。實際上，機體與腸道菌群是一個互相作用的關(guān)系，腸道菌群的改變會影響機體健康，機體內(nèi)環(huán)境改變也會影響腸道菌群。

3高通量測序和宏基因組學(xué)在便秘患者腸道微生態(tài)研究中的應(yīng)用前景

隨著技術(shù)手段進步，研究腸道微生物的方法已經(jīng)從早期的細菌分離培養(yǎng)和基于16S基因的變性梯度凝膠電泳、生物芯片等，逐漸發(fā)展到16S高通量測序和宏基因組測序，目前已經(jīng)能夠從全基因組水平分析腸道菌群的構(gòu)成，更好的解釋腸道的功能以及病理生理現(xiàn)象[34]。

3.1高通量測序和宏基因組學(xué)高通量測序技術(shù)是現(xiàn)代生命科學(xué)研究的核心技術(shù)之一，它實現(xiàn)了同時對幾百萬DNA分子測序的可能性， 達到鑒定微生物的單一基因或全基因組的目的。高通量測序通量大, 序列讀長, 測序成本低, 可以高效廉價的測定所有重要生物的基因組序列, 完全契合宏基因組學(xué)研究的要求, 大大促進了宏基因組學(xué)的發(fā)展。目前，454測序、Illumina GA測序和ABI SOLiD已經(jīng)發(fā)展為主流的高通量測序技術(shù)[35]。

宏基因組學(xué)是一種以環(huán)境樣品中的微生物群體基因組為研究對象, 以功能基因篩選和測序分析為研究手段, 研究微生物多樣性、種群結(jié)構(gòu)、進化關(guān)系、功能活性、相互協(xié)作關(guān)系及與環(huán)境之間關(guān)系的新微生物研究方法[7]。腸道微生物菌群較為復(fù)雜，采用傳統(tǒng)的培養(yǎng)方法，糞便樣品中99%的微生物難以檢出，因此難以反應(yīng)真正的病原菌。宏基因組學(xué)研究的是整個微生物群落，無需分離單個細菌，可以檢測出那些不能被分離培養(yǎng)的微生物，可以揭示更高更復(fù)雜層次上的生命運動規(guī)律。

2008年，歐盟啟動迄今最大的腸道細菌基因研究——“人類腸道宏基因組計劃”(MetaHIT)，旨在對人類腸道細菌進行“基因普查”。腸道菌群全基因組的研究結(jié)果令人鼓舞[7]。2010年，MetaHIT公布第一個人類腸道菌群宏基因組目錄建立，該項研究產(chǎn)生了近6千億腸道菌群堿基序列，獲得了330萬個非冗余的宏基因組參考基因(約是人類自身基因的150倍)，被視為人類第二基因組。既往文獻推測腸道細菌種類大約30個屬400~ 500多種，但經(jīng)過宏基因組學(xué)研究后，推測人體腸道存在1 000~1 150種細菌，平均每個個體含160種優(yōu)勢菌種，并且這些細菌為絕大部分個體所共有。另一項研究是2011年Arumugam等[36]利用Sanger測序?qū)W洲4國22名個體糞便樣本DNA進行聚類分析及主成分分析，根據(jù)腸道細菌種類的豐度進行分型：1型為擬桿菌屬，2型為普雷沃氏菌屬，3型為瘤胃球菌屬。如同血型一樣，這些腸菌類型與性別、年齡、種族和BMI都無關(guān)。這些概念的提出大大推動了腸道菌群多樣性與疾病相關(guān)性的研究。

3.2高通量測序技術(shù)和宏基因組學(xué)方法在慢性便秘研究中的前景目前，高通量測序和宏基因組學(xué)方法尚未在慢性便秘機制研究中廣泛應(yīng)用。De Filippo等[37]采用454測序技術(shù)比較健康歐洲孩子(EU)及健康非洲農(nóng)村孩子(BF)腸道微生物群落組成，差異在統(tǒng)計學(xué)上具有意義，而且含有纖維素和木聚糖水解基因的菌株只存在于BF中。Bailey等[38]也利用454測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)壓力狀態(tài)會改變小鼠腸道微生物豐富度，長期處在壓力下的小鼠腸道厭氧菌增多。國外有學(xué)者采用16S rRNA的高通量測序方法研究腸易激綜合征時發(fā)現(xiàn)，該組患者的腸道黏膜和糞便的細菌數(shù)量和種類均發(fā)生了變化，并且在宿主和細菌之間存在相互作用的關(guān)系。一種假說認為腸道菌群異常激活腸黏膜免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致黏膜通透性改變、內(nèi)臟疼痛感覺神經(jīng)通路被激活和腸神經(jīng)系統(tǒng)紊亂[39]。

4展望

可見腸道微生態(tài)與功能性便秘有著非常密切的關(guān)系，腸道微生態(tài)改變參與便秘的病理生理機制，同時也可能成為便秘治療的靶點。將來的研究方向就是應(yīng)用分子生物學(xué)的技術(shù)，從宏基因組水平研究便秘患者腸道菌群結(jié)構(gòu)特點，分析其基因組的特征性片段，建立相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫，明確腸道菌群在便秘發(fā)病中的機制，同時也可以為功能性便秘的腸道微生態(tài)治療提供理論依據(jù)。

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綜述

收稿日期：(2015-07-15)

【DOI】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.12.033

通信作者：張艷麗，E-mail:janetzyl@aliyun.com

作者單位： 100029北京中日友好醫(yī)院消化內(nèi)科(吳宛蔚、張艷麗)； 101100北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院