脊髓膠質(zhì)瘤臨床治療進(jìn)展

楊鐘會綜述 初明審校

綜 述

脊髓膠質(zhì)瘤臨床治療進(jìn)展

楊鐘會綜述 初明審校

脊髓膠質(zhì)瘤；治療；進(jìn)展

脊髓膠質(zhì)瘤為中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)病率相對較低的腫瘤之一，約占整個椎管腫瘤的10%，年發(fā)病率約為0.22/10萬[1]，病理類型也較多，主要分為室管膜瘤、星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞瘤、混合型星形和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等，而前兩者最多見，大約各占40%。在成人中，大多數(shù)脊髓膠質(zhì)瘤是室管膜瘤，而在兒童中最常見的病理學(xué)類型是星形細(xì)胞瘤[2，3]。目前對于脊髓膠質(zhì)瘤的治療方案也呈現(xiàn)多樣化，包括顯微外科手術(shù)、放化療、免疫治療等。本文結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，對脊髓膠質(zhì)瘤常見類型(室管膜瘤、星形細(xì)胞瘤)的臨床、影像學(xué)特點(diǎn)、臨床治療現(xiàn)狀及進(jìn)展作一綜述。

1 臨床分型及特點(diǎn)

脊髓膠質(zhì)瘤呈節(jié)段性分布，好發(fā)于頸段、胸段，腰骶段次之，發(fā)病高峰年齡10～40歲，其中室管膜瘤和星形細(xì)胞瘤為最常見病理類型。室管膜瘤約占所有髓內(nèi)腫瘤40%，成人多見，男性患者略多于女性患者，約占56.9%[4]，好發(fā)于頸髓和/或腰骶段。2007年WHO腫瘤組織學(xué)分類將室管膜瘤分為以下3個級別：I級，包括室管膜下瘤、黏液乳頭型室管膜瘤；II級，室管膜瘤，包括細(xì)胞型、乳頭型、透明細(xì)胞型和伸長細(xì)胞型[5]等4個亞型；III級，間變性室管膜瘤。髓內(nèi)星形細(xì)胞瘤占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)星形細(xì)胞瘤的3%～4%。組織學(xué)上，主要分為毛細(xì)胞型(WHO I級)、纖維型(WHO II級)、間變性(WHO III級)和多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(WHO IV級)[6]。髓內(nèi)星形細(xì)胞瘤大部分為低度惡性，為I～I(xiàn)I級患者，如果達(dá)到全切，預(yù)后尚可；少數(shù)為III～I(xiàn)V級患者，預(yù)后較差。

1.1 臨床表現(xiàn) 脊髓室管膜瘤臨床表現(xiàn)和星形細(xì)胞瘤相似，腫瘤生長緩慢，病程一般較長，若伴有囊性變或出血時，病情可能突然加重。患者早期癥狀多不典型，首發(fā)癥狀多表現(xiàn)為腫瘤部位相應(yīng)肢體疼痛，可能與髓內(nèi)丘腦束纖維受腫瘤組織壓迫、脊髓部分缺血有關(guān)。有的患者入院時癥狀為肢體活動障礙，一側(cè)肢體麻木、無力或者束帶感，有的累及對側(cè)肢體，有的患者伴有感覺障礙，感覺障礙多為自上而下發(fā)展，感覺平面多不明顯。圓錐部位脊髓腫瘤常可在早期出現(xiàn)膀胱直腸功能障礙，如尿潴留、尿失禁和便秘。

1.2 影像學(xué)特點(diǎn) X線平片對髓內(nèi)膠質(zhì)瘤診斷意義不大，僅能通過顯示椎管有無擴(kuò)大，骨質(zhì)有無破壞，間接判斷椎管內(nèi)脊髓受壓受損程度。CT平掃雖有一定價值，但不能全方位清晰顯示腫瘤。目前，MR在臨床應(yīng)用最廣泛，具有較高的診斷價值，不僅能從矢狀位、冠狀位、軸位3個方向立體觀察腫瘤位置、形態(tài)，而且可以在經(jīng)過增強(qiáng)顯影后，根據(jù)某些腫瘤自身的信號強(qiáng)度，能獲得初步診斷，明確腫瘤的位置、大小、數(shù)目及其與脊髓毗鄰關(guān)系，甚至可以確定部分腫瘤的性質(zhì)。Pallud等[7]報道MR對比增強(qiáng)在腫瘤鑒別診斷、手術(shù)方法的選擇及評估預(yù)后方面發(fā)揮了重要作用。脊髓血管造影對腫瘤周邊供血動脈顯影清晰，對手術(shù)有一定指導(dǎo)價值。

脊髓內(nèi)室管膜瘤MR平掃主要表現(xiàn)為病變相應(yīng)節(jié)段脊髓不規(guī)則增粗，其內(nèi)信號強(qiáng)度不均，T1加權(quán)像呈等或者略高信號，T2為高信號，增強(qiáng)后為均勻一致的輕至中度強(qiáng)化。星形細(xì)胞瘤MR顯像類似于室管膜瘤，但增強(qiáng)后為不均勻散在性強(qiáng)化。髓內(nèi)膠質(zhì)瘤若發(fā)生囊變或者出血時，信號強(qiáng)度呈現(xiàn)高、中、低不等，為各種混雜信號，這可能與血紅蛋白分解產(chǎn)物含鐵血黃素顆粒分布有關(guān)。

2 手術(shù)治療

2.1 手術(shù)時機(jī)把握 對于大多數(shù)脊髓膠質(zhì)瘤而言，積極外科手術(shù)切除已普遍被認(rèn)可為最有效的治療策略[8]。但是對于手術(shù)時機(jī)的把握，學(xué)者主張意見不一。有的學(xué)者認(rèn)為手術(shù)對脊髓功能破壞性大，需先行觀察，待脊髓明顯受損時進(jìn)行手術(shù)，部分患者經(jīng)過顯微手術(shù)切除腫瘤后可以獲得脊髓功能不同程度的恢復(fù)。但隨著神經(jīng)影像診斷技術(shù)提高，越來越多的早期脊髓膠質(zhì)瘤在未出現(xiàn)明顯癥狀前就已被診斷，對于這類患者，有的學(xué)者認(rèn)為發(fā)現(xiàn)腫瘤后盡快最大范圍安全切除，避免患者脊髓功能進(jìn)一步受損[9]。

2.2 顯微神經(jīng)外科治療 室管膜瘤起源于脊髓中央管的室管膜細(xì)胞，呈灰紅色或黃褐色，向外膨脹性生長，一般與周邊分界清楚，大多屬于WHO I或II級,為低度惡性腫瘤，外科手術(shù)切除預(yù)后良好[2]。Oh等[10]報道348例脊髓室管膜瘤患者手術(shù)全切除268例，次全切除+術(shù)后放療47例，僅僅次全切除33例，經(jīng)對比后發(fā)現(xiàn)，全切除能為患者提供了最佳的預(yù)后狀態(tài)，明顯延長的腫瘤進(jìn)展時間和總生存期，并且只有全切除能提高總生存期，也證實了手術(shù)仍是當(dāng)前脊髓室管膜瘤主要治療手段。Azzazi等[11]研究認(rèn)為室管膜瘤常伴有囊腔或脊髓空洞，考慮為腫瘤膨脹性生長，壓迫造成血液循環(huán)障礙，引起脊髓間質(zhì)水腫所致。在顯微外科手術(shù)中，術(shù)者先初步探查病灶與正常組織毗鄰關(guān)系，從最清晰處開始分離腫瘤與正常脊髓，粘連嚴(yán)重區(qū)域應(yīng)先延緩操作，從另一側(cè)相對清晰處繼續(xù)分離。脊髓組織嬌嫩，顯微鏡下外科操作盡量要輕柔，切忌粗暴，避免直接牽拉造成副損傷，還需注意保護(hù)脊髓周邊供血動脈、引流靜脈，直至達(dá)到全切。對于伴有脊髓空洞且有分隔的病變，可以打通空洞腔，達(dá)到術(shù)區(qū)視野充分暴露目的。

髓內(nèi)星形細(xì)胞瘤生長亦較緩慢，顏色多為灰黃色，呈現(xiàn)浸潤性生長在神經(jīng)細(xì)胞之間，肉眼難以鑒別邊界，伴脊髓空洞者少見。既往髓內(nèi)星形細(xì)胞瘤的手術(shù)多傾向于保守治療，采用次全切除、活檢或者減壓術(shù)，再輔以放化療。近年來，隨著顯微神經(jīng)外科技術(shù)不斷進(jìn)步，多數(shù)學(xué)者倡導(dǎo)積極手術(shù)切除，尤其對髓內(nèi)I、II級星形細(xì)胞瘤。McGirt等[12]對35例惡性脊髓星形細(xì)胞瘤手術(shù)治療后，認(rèn)為外科積極切除程度和術(shù)后生存率存在一定的關(guān)聯(lián)，惡性脊髓髓內(nèi)星形細(xì)胞瘤爭取達(dá)到全切，神經(jīng)功能才能免遭進(jìn)一步惡化。

2.3 術(shù)中監(jiān)測技術(shù)的應(yīng)用 術(shù)中電生理監(jiān)測技術(shù)最早起始于1977年脊柱畸形矯正手術(shù)中。此后逐漸應(yīng)用于髓內(nèi)腫瘤手術(shù)，脊髓手術(shù)涉及人體傳導(dǎo)通路和重要感覺系統(tǒng)[13]。Choi等[8]實驗結(jié)果表明，術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測，能對術(shù)中脊髓神經(jīng)傳導(dǎo)功能進(jìn)行檢測，有助于最大化切除腫瘤，從而控制腫瘤復(fù)發(fā)、維持神經(jīng)功能，延長生存期。因此，術(shù)中電生理監(jiān)測技術(shù)已經(jīng)成為切除脊髓膠質(zhì)瘤不可或缺的輔助設(shè)備。此外，Toktas等[14]進(jìn)行了26例超聲引導(dǎo)下脊髓腫瘤手術(shù)，認(rèn)為術(shù)中B型超聲能夠幫助外科醫(yī)生評估椎管內(nèi)病灶的解剖毗鄰，達(dá)到病灶可視化，還可以在對髓內(nèi)腫瘤取病理活檢時準(zhǔn)確定位椎管節(jié)段，避免過多椎板被打開。

3 放化療治療

3.1 放療 放射治療是治療脊髓膠質(zhì)瘤的一種重要輔助治療方法，其目的是殺滅腦脊液中播散的瘤細(xì)胞，防止復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，主要適用于惡性星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤，復(fù)發(fā)的室管膜瘤，或者腫瘤的大部分不能切除時。Oh等[10]報道發(fā)現(xiàn)次全切除術(shù)并加以術(shù)后輔助放療可顯著延長腫瘤進(jìn)展生存期。Kahn等[15]在32例髓內(nèi)膠質(zhì)瘤放療過程中，22例患者接受光子束放射治療，10例患者接受質(zhì)子束治療，患者接受推薦總劑量為45～50 Gy，療程5周后，患者總生存率和疾病進(jìn)展時間得以提高。但也有學(xué)者認(rèn)為[16]，放療會致使腫瘤周邊的膠質(zhì)增生，纖維化程度更重，粘連更緊密，若二次手術(shù)難度更大。此外近幾年還有報道，射波刀技術(shù)可以利用脊柱追蹤軟件，在勾勒出計劃照射靶器官、靶區(qū)后，計算機(jī)自動根據(jù)設(shè)定的計量進(jìn)行照射治療。

3.2 化療 化療可以作為脊髓膠質(zhì)瘤傳統(tǒng)手術(shù)、放療的一種補(bǔ)充治療手段。髓內(nèi)惡性高級別膠質(zhì)瘤相對罕見，臨床病例稀少導(dǎo)致對化療方法缺乏深入研究，臨床醫(yī)師往往根據(jù)顱內(nèi)高級別膠質(zhì)瘤的化療信息資料推測髓內(nèi)用法、劑量。有學(xué)者報道采用替莫唑胺治療混合型脊髓膠質(zhì)瘤，認(rèn)為替莫唑胺能夠控制腫瘤進(jìn)展[17～20]。此外，Chamoun等[21]和Chamberlain等[22]都報道替莫唑胺治療脊髓低級別膠質(zhì)瘤，進(jìn)一步提示了替莫唑胺可能在這些低級別腫瘤中也較為活躍。但目前隨著臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)其存在耐藥機(jī)制，在臨床應(yīng)用中受到一定限制[23～25]。

4 新興生物治療

4.1 免疫治療 近年來，免疫治療是膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域研究的新方向。目前，不同學(xué)者對免疫治療研究出發(fā)點(diǎn)不同。其中對樹突狀細(xì)胞疫苗(DC疫苗)研究最為火熱。在整個免疫應(yīng)答過程中，DC疫苗作用機(jī)制是激活特異性免疫細(xì)胞，且激活后的細(xì)胞能夠?qū)φ麄€中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行特異性監(jiān)視，并且具有持久免疫記憶能力[26]。Prins等[27]報道了應(yīng)用DC疫苗治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者后，患者腫瘤中位進(jìn)展時間和中位總生存期比單純放化療組明顯延長，可見DC疫苗在膠質(zhì)瘤免疫治療中療效顯著，但許多免疫抑制機(jī)制仍未完全明晰，且缺乏大宗病例報道證實。

4.2 基因治療 隨著腫瘤分子生物學(xué)、基因工程技術(shù)的深入研究，近些年來，越來越多的研究者關(guān)注膠質(zhì)瘤的基因治療。基因治療主要是利用病毒載體或其他載體將抑癌基因，或者能產(chǎn)生腫瘤免疫力的對應(yīng)與抗原決定簇基因?qū)塍w內(nèi)膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)，從而達(dá)到糾正基因，治療疾病的目的。一項研究發(fā)現(xiàn)瘤內(nèi)注射5-氟尿嘧啶是一種新方法[28]，逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制的載體(TOCA511)，可選擇性的在惡性細(xì)胞中復(fù)制并編碼酵母CD基因，通過立體定向技術(shù)注射入腫瘤腔或直接注射到已切除腫瘤空腔以下的囊壁。然后給予患者氟胞嘧啶的緩釋劑，將其轉(zhuǎn)化為局部被感染具有細(xì)胞毒性5-氟尿嘧啶。該項研究表明經(jīng)過基因治療的患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞萎縮和壞死。

4.3 抗腫瘤血管生成藥物治療 惡性膠質(zhì)瘤的靶向治療也是耳目一新的抗癌理念。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，抗腫瘤血管生成藥物—貝伐單抗，其主要作用是使腫瘤血管退化、抑制新生血管生長，對腫瘤進(jìn)行控制和治療。Kaley等[29]回顧性研究6例復(fù)發(fā)的膠質(zhì)瘤患者，中位時間進(jìn)展期為6.6個月，中位總生存期為16.6個月。在經(jīng)過貝伐單抗治療后，中位疾病進(jìn)展時間為20.7個月，中位總生存期為22.8個月。表明貝伐單抗有利于脊髓高級別膠質(zhì)瘤治療。但目前抗腫瘤血管生成療法僅在I期、II期試驗中顯示成效，缺乏III期臨床數(shù)據(jù)支持。

5 預(yù) 后

目前，研究脊髓膠質(zhì)瘤的預(yù)后因素較困難，原因是缺乏大宗臨床病例和術(shù)后隨訪資料，但大部分學(xué)者認(rèn)為術(shù)前神經(jīng)功能分級、手術(shù)切除程度、腫瘤類型、級別及大小、腦脊液播散等是影響脊髓膠質(zhì)瘤的預(yù)后關(guān)鍵因素[30]。有報道指出[6]，對于每個腫瘤實體，多因素的組合有助于預(yù)后的總體估計。盡管因素多樣化，但WHO Ⅱ級腫瘤一般存活期能超過5年，WHO Ⅲ級腫瘤能存活2～3年。大多數(shù)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，尤其是老年人，1年內(nèi)死于該疾病。一般脊髓室管膜瘤早發(fā)現(xiàn)，早期全切除后預(yù)后尚可。但對于惡性度較高的星形細(xì)胞瘤患者，由于術(shù)中分界不清，難以做到手術(shù)全切，極易復(fù)發(fā)，約有50%病例向顱內(nèi)播散轉(zhuǎn)移[31]。

6 展 望

脊髓膠質(zhì)瘤的臨床病例相對較少，外科手術(shù)切除已成為首選的治療手段，對于不能全切除的患者治療意見不統(tǒng)一，術(shù)后放化療治療效果也不盡滿意，一些新興治療技術(shù)不夠成熟，相信隨著影像診斷技術(shù)、各種治療方案的完善和發(fā)展，脊髓膠質(zhì)瘤的治療效果會得以提高。

1 Milano MT,Johnson MD,Sul J,et al.Primary spinal cord glioma:a Surveillance,Epidemiology,and End Results database study [J].J Neurooncol,2010,98(1):83-92.

2 Kucia EJ,Bambakidis NC,Chang SW,et al.Surgical technique and outcomes in the treatment of spinal cord ependymomas,part 1:intramedullary ependymomas[J].Neurosurgery,2011,68(1):57-63.

3 Wolff B,Ng A,Roth D,et al.Pediatric high grade glioma of the spinal cord: results of the HIT-GBM database[J].J Neurooncol,2012,107(1):139-146.

4 McGuire CS, Sainani KL, Fisher PG. Incidence patterns for ependymoma: a surveillance, epidemiology, and end results study[J]. J Neurosurg,2009,110(4):725-729.

5 Godfraind C. Classification and controversies in pathology of ependymomas [J].Childs Nerv Syst,2009,25(10):1185-1193.

6 Louis DN,Ohgaki H,Wiestler OD,et al.The 2007 WHO classification of tumors of the central nervous system[J].Acta Neuropathol,2007,114(2):97-109.

7 Pallud J,Capelle L,Taillandier L,et al.Prognostic significance of imaging contrast enhancement for WHO grade II gliomas [J].Neuro Oncology,2009,11(2):176-182.

8 Choi II,Hyun SJ,Kang JK,et al.Combined muscle motor and somatosensory evoked potentials for intramedullary spinal cord tumour surgery[J]. Yonsei Med J,2014,55(4):1063-1071.

9 Ononiwu C,Mehta V, Bettegowda C,et al.Pediatric spinal glioblastoma multiforme :current treatment strategies and possible predictors of survival [J].Child’s Nervous System,2012,28(5):715-720.

10 Oh MC,Ivan ME,Sun MZ，et al. Adjuvant radiotherapy delays recurrence following subtotal resection of spinal cord ependymomas [J].Neuro Oncology,2013,15(2):208-215.

11 Azzazi A,Sakr S,Sedik M.Microsurgical treatment for intramedullary spinal cord ependymomas:radical surgical resection and outcome[J].Neurosurg,2011,21(1):97-102

12 McGirt MJ,Goldstein IM,Chaichana K,et al.Extent of surgical resection of malignant astrocytomas of the spinal cord:outcome analysis of 35 patients[J].Neurosurg,2008,63(1):55-61.

13 Joaquim AF,Fernandes YB,Cavalcante RC,et al.Evalution of the thoracolumbar injury classification system in thoracic and lumbar spinal trauma[J].Spine,2011,36(1):33-36.

14 Toktas ZO,Sahin S,Koban O,et al. Is intraoperative ultrasound required in cervical spinal tumors a prospective study[J].Turkish Neurosurgery,2013,23(5):600-606.

15 Kahn J,Loeffler JS,Niemierko A,et al.Long-term outcomes of patients with spinal cord gliomas treated by modern conformal radiation techniques[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,81(1):232-238.

16 王貴懷，楊俊，王忠誠.脊髓髓內(nèi)室管膜瘤的外科治療策略與療效分析[J].中國微侵襲神經(jīng)外科雜志，2010,15(3):99-101.

17 Kim WH,Yoon SH,Kim CY.Temozolomide for malignant primary apinal cord glioma:an experience of six cases and a literature review [J].J Neurooncol,2011,101(2):247-254.

18 Rovin RA, Winn R.Expression of O6-methylguanine-deoxyribose nucleic acid methyltransferase and temozolomide response in a patient with a malignant spinal cord astrocytoma[J]. J Neurosurg Spine,2007,6(5):447-450.

19 Tseng HM, Kuo LT, Lien HC, et al.Prolonged survival of a patient with cervical intramedullary glioblastoma multiforme treated with total resection, radiation therapy, and temozolomide[J]. Anticancer Drugs,2010,21(10):963-967.

20 Wang F, Qiao G, Lou X.Spinal cord anaplastic oligodendroglioma with 1p deletion: report of a relapsing case treated with temozolomide[J]. J Neurooncol，2011，104(1):387-394.

21 Chamoun RB, Alaraj AM, Al Kutoubi AO, et al.Role of temozolomide in spinal cord low grade astrocytomas: results in two paediatric patients[J]. Acta Neurochir (Wien) , 2006,148(2):175-179.

22 Chamberlain MC.Temozolomide for recurrent low-grade spinal cord gliomas in adults[J].Cancer,2008,113(5):1019-1024.

23 Okada M,Sato A,Shibuya K,et al.JNK contributes to temozolomide resistance of stem-like glioblastoma cells via regulation of MGMT expression[J].Int J Oncol,2014,44(2):591-599.

24 Sze CI,Su WP,Chiang MF,et al.Assessing current therapeutic approaches to decode potential resistance mechanisms in gliobalstomas[J].Front Oncol,2013,3:59.

25 Silber JR,Bobola MS,Blank A,et al.O(6)-methylguanine-DNA methyltransferase in glioma therapy :promise and problems[J].Biochim Biophys Acta,2012,1826(1):71-82.

26 Wheeler CJ,Black KL.Vaccines for glioblastoma and high-grade glioma[J].Expert Rev Vaccines,2011,10(6):875-886.

27 Prins RM,Soto H,Konkankit V,et al.Gene expression profile correlates with T-cell infiltration and relative survival in glioblastoma patients vaccinated with dendritic cell immunotherapy[J].Clin Cancer Res,2011,17(6):1603-1615.

28 Dixit S.Immunotherapy for high-grade glioma[J]. Future Oncology,2014, 10(6), 911-915.

29 Kaley TJ,Mondesire-Crump I,Gavrilovic IT.Temozolomide or bevacizumab for spinal cord high-grade gliomas[J] .J Neurooncol,2012,109(2):385-389.

30 Minehan KJ,Brown PD,Scheithauer BW,et al.Prognosis and treatment of spinal cord astrocytoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2009,73(3):727-733.

31 Mori K,Imai S,Shimizu J,et al.Spinal gliobalstoma multiforme of the conus medullaris with holocordal and intracranial spread in a child :a case report and review of the literature[J].Spine J,2012,12(1):e1-e6.

黑龍江省教育科學(xué)技術(shù)研究項目(No.12531228)

150000 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科

初明，E-mail:chuming120@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.11.034

2015-01-31)