氟哌噻噸美利曲辛在難治性支氣管哮喘合并負(fù)性情緒患者中的療效研究

徐維國，朱靜，李惠

（1.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院，廣東 廣州 510280；2.四川省綿陽市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科，四川 綿陽 621000）

氟哌噻噸美利曲辛在難治性支氣管哮喘合并負(fù)性情緒患者中的療效研究

徐維國1，朱靜2，李惠2

（1.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院，廣東 廣州 510280；2.四川省綿陽市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科，四川 綿陽 621000）

目的探討氟哌噻噸美利曲辛在難治性支氣管哮喘合并負(fù)性情緒患者中的療效。方法選取2012年6月-2014年7月該院收治的112例合并負(fù)性情緒的難治性哮喘患者為研究對象，并隨機(jī)分為觀察組和對照組，兩組各56例。對照組給予常規(guī)內(nèi)科治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用氟哌噻噸美利曲辛。比較兩組治療前后的漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分、哮喘控制測試量表（ACT）評分、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%pre）及呼氣峰流量（PEF）。結(jié)果治療后第2和4周，觀察組的HAMA和HAMD評分均顯著低于對照組，ACT評分、FEV1%pre和PEF均顯著高于對照組（P＜0.05）。結(jié)論難治性哮喘常合并焦慮、抑郁等負(fù)性情緒，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用氟哌噻噸美利曲辛可顯著改善患者的負(fù)性情緒，提高哮喘癥狀的控制效果，改善肺功能，值得臨床推廣應(yīng)用。

氟哌噻噸美利曲辛；難治性哮喘；焦慮；抑郁

哮喘是一種多個(gè)細(xì)胞及細(xì)胞組分參與的慢性呼吸道炎癥性疾病，常表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、胸悶、氣急或咳嗽等癥狀，多數(shù)哮喘患者可使用現(xiàn)有藥物可以控制，但也有5%～10%的哮喘患者經(jīng)常規(guī)治療難以得到有效控制，常需要應(yīng)用大劑量的激素，甚至發(fā)展成為呼吸衰竭，導(dǎo)致多個(gè)器官受累，被稱為難治性哮喘[1]。由于哮喘癥狀反復(fù)發(fā)作、遷延不愈，導(dǎo)致患者常合并焦慮、抑郁等負(fù)性情緒，特別是對于難治性哮喘而言，負(fù)性情緒能增加呼吸道阻力，加重患者的癥狀，不利于哮喘的控制，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)[2]。以往研究的重點(diǎn)多在難治性哮喘的激素、非激素類抗炎藥等常規(guī)藥物的使用方法探討，較少研究關(guān)注針對負(fù)性情緒的藥物治療。氟哌噻噸美利曲辛是氟哌噻噸和美利曲辛2個(gè)藥物的復(fù)合制劑，兩藥聯(lián)用可增強(qiáng)其抗焦慮及抗抑郁等作用，并大大減少了不良反應(yīng)發(fā)生率，臨床應(yīng)用廣泛。本研究旨在探討氟哌噻噸美利曲辛對合并負(fù)性情緒的難治性哮喘患者的療效，為臨床干預(yù)提供參考依據(jù)。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2012年6月-2014年7月我院收治的112例合并負(fù)性情緒的難治性哮喘患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2010年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)會制定的關(guān)于難治性哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范治療6個(gè)月以上仍然不能達(dá)到良好控制[3]；②合并焦慮、抑郁等負(fù)面情緒，漢密爾頓焦慮量表（hamilton anxiety scale，HAMA）＞14分和（或）漢密爾頓抑郁量表（hamilton depression scale，HAMD）＞20分；③年齡≥18歲；④所有患者均簽署知情同意書，自愿參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他呼吸道疾病或其他可引起焦慮、抑郁等負(fù)性情緒的疾病；②既往服用過抗焦慮或抗抑郁等精神類藥物；③未能全部完成問卷調(diào)查，臨床資料不完整。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表將128例患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，各組56例。觀察組中，男25例，女31例；年齡29～72歲，平均（49.6± 8.4）歲；對照組中，男24例，女32例；年齡30～73歲，平均（50.3±9.1）歲。兩組在性別、年齡、病情等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2治療方法

對照組患者采用如下治療方案：沙美特羅替卡松粉吸劑50/250～500μg（舒利迭，葛蘭素偉康公司生產(chǎn)），早晚各吸入1次，孟魯司特鈉10 mg（山東魯南制藥），每日口服1次，然后根據(jù)最新的全球哮喘防治創(chuàng)議（global initiative for asthma，GINA）將每日控制的藥物進(jìn)行升降級，直到達(dá)到較好的控制效果。觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用氟哌噻噸美利曲辛（黛力新，丹麥靈北制藥有限公司），1片/次，早晨及中午各口服1次。

1.3療效評價(jià)

1.3.1負(fù)性情緒分別在治療前、治療后的4和8周采用HAMA和HAMD評價(jià)所有患者的焦慮和抑郁癥狀的嚴(yán)重程度。由2個(gè)受過專業(yè)訓(xùn)練的評定員通過交談和觀察后獨(dú)立對患者進(jìn)行各量表的評分，然后取兩者的平均值。HAMA包括焦慮心境、緊張、害怕等14個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目采用0～4分的5級評分法，0分代表“無癥狀”，4分代表“癥狀極重”，總分＞7分提示可能有焦慮情緒，＞14分提示有焦慮情緒，＞21分提示有明顯焦慮情緒，＞29分提示有嚴(yán)重的焦慮情緒。HAMD包括抑郁情緒、有罪感及自殺等24個(gè)項(xiàng)目，第4、5、6、12、13、14、16、17、18、21個(gè)項(xiàng)目采用0～2分的3級評分法，0分代表“無癥狀”，4分代表“重度癥狀”，其余項(xiàng)目采用0～4分的5級評分法，0分代表“無癥狀”，4分代表“癥狀很重”，總分＞8分提示可能有抑郁情緒，＞20分提示有抑郁情緒，＞35分提示有嚴(yán)重的抑郁情緒[4]。

1.3.2哮喘控制效果在治療后4和8周采用哮喘控制測試量表（asthma control test，ACT）來評價(jià)哮喘控制水平，該量表包括哮喘頻率、呼吸困難次數(shù)、夜間癥狀、急救藥物治療情況及自我整體評價(jià)等5個(gè)問題，每個(gè)問題采用1～5分的5級評分法，將每個(gè)問題的分?jǐn)?shù)相加得出總分。總分為25分提示哮喘癥狀完全控制，20～24分提示哮喘癥狀控制良好，10～20分提示哮喘癥狀控制效果較差，＜10分提示哮喘癥狀未控制。

1.3.3肺功能分別在治療前、治療后4和8周測量患者的第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1% pre）、呼氣峰流量（peak expiratory flow，PEF）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有資料均采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組治療前后負(fù)性情緒水平比較

結(jié)果表明，兩組治療前的HAMA和HAMD評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。組內(nèi)比較，治療后2和4周，觀察組的HAMA和HAMD評分均較治療前顯著下降（P＜0.05），而對照組治療后4周的HAMA和HAMD評分均較治療前顯著下降（P＜0.05）。組間比較，治療后2和4周，觀察組的HAMA和HAMD評分均較顯著低于對照組（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組治療前后HAMA和HAMD評分比較（±s）

表1 兩組治療前后HAMA和HAMD評分比較（±s）

注：1）表示組間比較；2）表示組內(nèi)治療前與治療后2周比較；3）表示組內(nèi)治療前與治療后4周比較

組別HAMA治療前治療后2周治療后4周t值2）P值2）t值3）P值3）觀察組（n=56）18.86±3.4814.97±3.9811.28±3.665.510.00011.230.000對照組（n=56）18.58±3.3917.51±4.1216.73±4.531.870.0642.450.016 t值1）0.433.327.00 P值1）0.6600.0010.000組別HAMD治療前治療后2周治療后4周t值2）P值2）t值3）P值3）觀察組（n=56）30.12±5.2323.36±6.0917.95±6.536.300.00010.890.000對照組（n=56）29.90±5.3627.85±5.8426.16±6.181.940.0563.420.000 t值1）0.223.986.83 P值1）0.8260.0000.000

2.2兩組治療前后哮喘控制效果比較

結(jié)果表明，兩組治療前的ACT評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。組內(nèi)比較，治療后2和4周，觀察組的ACT評分均較治療前顯著升高（P＜0.05），而對照組治療后4周的ACT評分均較治療前顯著升高（P＜0.05）。組間比較，治療后2和4周，觀察組的ACT評分均較顯著高于對照組（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組治療前后ACT評分比較（±s）

表2 兩組治療前后ACT評分比較（±s）

注：1）表示組間比較；2）表示組內(nèi)治療前與治療后2周比較；3）表示組內(nèi)治療前與治療后4周比較

組別觀察組（n=56）對照組（n=56）t值1）P值1）治療前治療后2周治療后4周t值2）P值2）t值3）P值3）9.15±2.6912.02±2.9314.70±3.385.510.0009.610.000 9.54±3.0810.63±3.3911.42±3.511.780.0782.450.003 0.713.325.04 0.4770.0220.000

2.3兩組治療前后肺功能比較

表3 兩組治療前后FEVl%pre和PEF比較（x±s）

結(jié)果表明，兩組治療前的FEV1%pre和PEF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。組內(nèi)比較，治療后2和4周，兩組的FEV1%pre和PEF均較治療前顯著升高（P＜0.05）。組間比較，治療后2和4周，觀察組的FEV1%pre和PEF均顯著高于對照組（P＜0.05）。詳見表3。

3 討論

多個(gè)研究[5-7]均證實(shí)難治性哮喘患者常因反復(fù)發(fā)作的喘息、胸悶、氣急或咳嗽等癥狀合并焦慮、抑郁及緊張等負(fù)性情緒，出現(xiàn)繼發(fā)性心理障礙，這種負(fù)性情緒可通過邊緣系統(tǒng)影響下丘腦的功能，促進(jìn)組胺及其他應(yīng)激激素的釋放，提高了迷走神經(jīng)的興奮性，導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸以及交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的活化，從而影響機(jī)體糖皮質(zhì)激素、腎上腺素的水平，并且這種心理應(yīng)激狀態(tài)也可調(diào)節(jié)Th1與Th2之間的免疫反應(yīng)，從而加重氣道的炎癥反應(yīng)，增加呼吸道阻力，從而促進(jìn)哮喘的發(fā)作。因此，難治性哮喘常合并負(fù)性情緒，而負(fù)性情緒反過來也促進(jìn)哮喘發(fā)作，導(dǎo)致心理和疾病的惡性循環(huán)。

隨著傳統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)模式向生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，心理和社會因素對疾病預(yù)后的影響越來越受到重視。故對于難治性哮喘而言，除了應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、非激素類抗炎藥等常規(guī)藥物外，對于控制效果較差的合并負(fù)性情緒的患者也可以嘗試應(yīng)用抗焦慮和抗抑郁類的藥物。氟哌噻噸美利曲辛是一個(gè)復(fù)合制劑，含有氟哌噻噸和美利曲辛2個(gè)藥物，前者是噻噸類的抗精神疾病藥物，通過阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮層系統(tǒng)的多巴胺受體起效，但可能出現(xiàn)錐體外系的不良反應(yīng)；后者是三環(huán)類抗抑郁藥物，可抑制去甲腎上腺素及血清素（5-hydroxytryptamine，5-HT）的再攝取，從而增加其在突觸間隙的濃度，從而起到抗抑郁的作用，但同時(shí)具有抗膽堿的作用[8]。兩藥聯(lián)用可提高多巴胺、去甲腎上腺素及5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)在突觸間隙的含量，具有協(xié)同效果，可增強(qiáng)抗焦慮、抗抑郁等作用，療效更加顯著，并且美利曲辛可對抗氟哌噻噸錐體外系的不良反應(yīng)，氟哌噻噸反過來也可減弱美利曲辛的抗膽堿作用，故不良反應(yīng)的發(fā)生率大大減低，在臨床上廣泛應(yīng)用[9-11]。

本研究將112例合并負(fù)性情緒的難治性哮喘患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，對照組采用常規(guī)治療，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)用氟哌噻噸美利曲辛。結(jié)果提示，治療后2和4周，觀察組患者的HAMA和HAMD評分均明顯低于對照組（P＜0.05）。HAMA和HAMD是臨床上常用的評價(jià)受試者焦慮和抑郁情緒的量表，內(nèi)容豐富，評價(jià)方便快捷，結(jié)果可靠。既往有研究[12]結(jié)果表明，哮喘癥狀的控制水平與焦慮、抑郁等負(fù)性情緒有一定的相關(guān)性。負(fù)性情緒的改善有助于體內(nèi)激素水平和炎癥反應(yīng)的控制，從而控制哮喘的發(fā)作，從而提高了患者的生活質(zhì)量。結(jié)果提示，治療后2和4周，觀察組患者的ACT評分明顯高于對照組（P＜0.05）。哮喘是一種慢性特異性氣道炎癥，會誘發(fā)氣道高反應(yīng)性，引起氣流受限，早期為可逆性氣流受限，表現(xiàn)為呼氣困難，可伴有廣泛的可變的肺通氣功能障礙[13]，常自行緩解或服藥緩解，但隨著病情的進(jìn)展，引起不可逆性氣流受限。結(jié)果表明，觀察組的FEVl%pre和PEF均顯著高于對照組（P＜0.05）。因此，聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛通過負(fù)性情緒的改善從而改善患者的肺功能，提高療效。

綜上所述，難治性哮喘常合并焦慮、抑郁等負(fù)性情緒，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用氟哌噻噸美利曲辛可顯著改善患者的負(fù)性情緒，提高哮喘癥狀的控制效果，改善肺功能，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1]CHU NG KF,WENZEL SE,BROZEK JL,et al.International ERS/ATS guidelines on definition,evaluation and treatment of severe asthma[J].Eur Respir J,2014,43(2):343-373.

[2]VIEIRA AA,SANTORO IL,DRACOULAKIS S,et al.Anxiety and depression in asthma patients:impact on asthma control[J].J Bras Pneu,2011,37(1):13-18.

[3]中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組.難治性哮喘診斷與處理專家共識[J].中國結(jié)核和呼吸雜志,2010,33(8):572-577.

[4]劉咪.氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)合常規(guī)治療對慢性胃炎患者療效的臨床研究[D].延安大學(xué),2013.

[5]BAILEY MT,KIERSTEIN S,SHARMA S,et al.Social stress enhances allergen-induced airway inflammation in mice and inhibits corticosteroid responsiveness of cytokine production[J].J Immunol,2009,182(12):7888-7896.

[6]SCOTT KM,VON KORFF M,ORMEL J,et al.Mental disorders among adults with asthma:results from the world mental health survey[J].Gen Hosp Psychiatry,2007,29(2):123-133.

[7]DE NIJS SB,VENEKAMP LN,BEL EH.Adult-onset asthma:is it really different[J].Eur Respir Rev,2013,22(127):44-52.

[8]何東平.氟哌噻噸美利曲辛片人體藥動學(xué)和生物等效性研究[D].重慶醫(yī)科大學(xué),2013.

[9]YU YY,FANG DC,FAN LL,et al.Efficacy and safety of esomeprazole with flupentixol/melitracen in treating gastroesophagealreflux disease patients with emotional disorders[J].J Gastroenterol Hepatol,2014,29(6):1200-1206.

[10]HASHASH JG,ABDUL-BAKI H,AZAR C.Clinical trial:a randomized controlled cross-over study of flupenthixol+melitracen in functional dyspepsia[J].Aliment Pharmacol Ther,2008, 27(11):1148-1155.

[11]孫群,姚惠香.雷貝拉唑聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛治療非糜爛性胃食管反流病的臨床觀察[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2014,34 (3):352-356.

[12]ALVAREZ GG,FITZGERALD JM.A systematic review of the psychological risk factors associated with near fatal asthma or fatal asthma[J].Respiration,2007,74(2):228-236.

[13]吳小寧,黃艷,胡賽,等.自擬熱哮寧湯合并常規(guī)治療對支氣管哮喘急性發(fā)作期患者肺功能的影響觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志, 2014,24(19):50-52.

（張立芳 編輯）

Curative effect of flupenthixol melitracen on refractory asthma with negative emotion

Wei-guo XU1,Jing ZHU2,Hui LI2
(1.Zhujiang Hospital,South Medical University,Guangzhou,Guangdong 510280,P.R.China; 2.Department of Respiratory Medicine,Mianyang Central Hospital of Sichuan Province,Mianyang,Sichuan 621000,P.R.China)

【Objective】To investigate the curative effect of flupenthixol melitracen on refractory asthma with negative emotion.【Methods】A total of 112 refractory asthma patients with negative emotion from June 2012 to July 2014 were enrolled in the study and randomly divided into the observation group and the control group,with 56 cases in each group.Patients in the control group were given conventional treatment.Based on it,cases in the observation group were given flupenthixol melitracen.The scores of Hamilton Anxiety Scale(HAMA),Hamilton Depression Scale(HAMD),asthma control test(ACT),FEV1%pre and PEF were compared between two groups.【Results】Compared with the control group,the scores of HAMA and HAMD were all significantly lower,and the ACT score, FEV1%pre and PEF were all significantly higher in the observation group(P<0.05).【Conclusions】Refractory asthma is often associated with anxiety,depression and other negative emotions.Flupenthixol melitracen combined with conventional treatment could significantly improve negative emotions,asthma symptoms and lung function,which is worthy of clinical promotion.

flupenthixol melitracen;refractory asthma;anxiety;depression

R562.25

B

1005-8982（2015）25-0073-05

2015-01-17