利拉魯肽對2型糖尿病患者血漿脂聯素水平的影響

王 亮 李紅玲 劉安寧 孫文早 黃 晶 張高生

利拉魯肽對2型糖尿病患者血漿脂聯素水平的影響

王 亮①*李紅玲①劉安寧①孫文早①黃 晶①張高生①

目的：觀察2型糖尿病(T2DM)患者血漿脂聯素(APN)水平的變化及利拉魯肽治療后對T2DM患者血漿APN水平的影響。方法：采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定T2DM患者及正常人血漿APN水平，分析血漿APN水平與身體質量指數(BMI)、腰臀比(WHR)、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)以及胰島β細胞分泌指數(HOMA-β)的關系，觀察利拉魯肽治療前后T2DM患者血漿APN水平的變化。結果：T2DM患者血漿APN水平明顯低于正常值，T2DM患者血漿APN水平與HOMA-IR呈負相關(r=-0.56，P＜0.05)。T2DM患者經利拉魯肽治療后WHR、BMI、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)和糖化血紅蛋白(HbAlc)均顯著降低；HOMA-β則顯著增高(t=10.851，P＜0.05)，空腹血漿APN水平也顯著增高(t=9.754，P＜0.05)。結論：利拉魯肽能有效改善T2DM患者胰島β細胞功能，同時升高血漿APN水平。

脂聯素；糖尿病，2型；利拉魯肽

[First-author’s address] Department of Endocrinology, First People’s Hospital of Xiantao City, Hubei 433000, China.

脂聯素(adiponectin，APN)是一種由脂肪組織合成、分泌的一種特異性與細胞外基質相互作用的血清蛋白，在動物和人類的實驗中證實具有促進葡萄糖、脂肪的分解代謝，減輕胰島素抵抗，改善胰島素敏感性，同時具有抗動脈粥樣硬化和抗炎的作用，在臨床上與胰島素抵抗、肥胖、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)及心血管疾病密切相關[1]。本研究測定了T2DM患者和正常人群血漿APN水平，并進一步觀察了利拉魯肽對T2DM患者血漿APN水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年9月至2013年8月在仙桃市第一人民醫院內分泌科就診，口服降糖藥血糖控制不佳的34例T2DM患者(T2DM組)和同期在體檢中心行健康體檢的28名健康者(對照組)。T2DM組中男性14例，女性20例；年齡35～62歲，平均年齡為(48.6±12.5)歲。所有患者均按普通高等教育“十一五”國家規劃教材第7版內科學診斷標準確診[2]；對臨床癥狀明顯、發病年齡輕的患者均進行胰島細胞自身抗體(islet cell autoantibodies，ICA)、胰島素自身抗體(insulin autoantibody，IAA)及谷氨酸脫羧酶抗體(glutamic acid decarboxylase-antibody，GAD-Ab)的檢測排除1型糖尿病，排除試驗前3個月內使用過胰島素治療、肝腎功能受損，過去6個月中出現過有臨床意義的心血管疾病及妊娠期婦女。對照組中男性11例，女性17例；年齡36～65歲，平均年齡為(49.8±11.7)歲；空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)＜6.1 mmol/L，75 g口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)2 h血糖＜7.8 mmol/L，糖化血紅蛋白(hemoglobin，HbAlc)(4.02±1.16)%，均

排除明確的心、肺、肝及腎疾病；排除急性和慢性感染、惡性腫瘤、高血壓及其他內分泌疾病，對照組均無糖尿病家族史。

1.2 治療方法

T2DM患者停用降糖藥，改為二甲雙胍口服，4周后給予利拉魯肽(0.6～1.8 mg，1次/d)皮下注射，并同時繼續應用二甲雙胍，共12周。治療前后采集靜脈血測定血漿APN水平及其他指標。由專人測量身高、體重、腰圍、臀圍及血壓，計算身體質量指數(body nass index，BMI)和腰臀比(waist-hip ratio，WHR)。BMI計算見公式1：

式中身高2為兩倍身高(m)；單位為kg/m2。

穩態模型胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR)計算見公式2：

穩態模型胰島β細胞分泌功能指數(homeostasis model assessment，HOMA-β)計算見公式3：

1.3 儀器與試劑

FPG、饅頭餐后2 h血糖(2hPG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)采用美國Beckman Coulter公司AU5800型全自動生化分析儀檢測，空腹胰島素(fasting insulin，FINS)測定采用放射免疫法(中國原子能科學研究院藥盒)，HbA1c測定采用高壓液相法(美國Bio-Rad藥盒)，FPG采用酶聯免疫吸附法(美國B-Bridbge公司藥盒)。

1.4 標本采集

所有受試者當日晚上禁食12 h，第2日清晨8：00進行體檢，采集FPG和2hPG血樣本，血樣離心后分別吸取血清、血漿，冰凍于-70 ℃冰箱。所有樣本收集后統一測定FPG、血脂、HbAlc、胰島素和APN。

1.5 統計學方法

采用SPSS 16.0軟件進行統計學分析，計量資料以均數±標準差(x-±s)表示，組間比較用t檢驗，相關性分析采用直線相關分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組生化指標及APN水平比較

兩組間BMI、WHR、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、TC及TG等差異均無統計學意義(t=0.282， t=0.606，t=0.225，t=0.160，t=0.349，t=0.840；P＞0.05)。T2DM組FPG、2hPG、HbA1c、FINS以及HOMA-IR均高于對照組，差異有統計學意義(t=12.597，t=3.897，t=14.401，t=3.580，t=5.923；P＜0.05)。T2DM組APN水平低于對照組，差異有統計學意義(t=3.608，P＜0.05)，見表1。

表1 T2DM組與對照組各項指標的比較±s)

表1 T2DM組與對照組各項指標的比較±s)

指標對照組T2DM組t值P值BMI(kg/m2)23.85±3.7424.12±3.760.282＞0.05 WHR(cm)0.87±0.070.88±0.060.606＞0.05 SBP(mm Hg)124.37±12.45125.12±13.560.225＞0.05 DBP(mm Hg)75.82±7.9376.15±8.240.160＞0.05 TG(mmol/L)1.92±1.042.17±1.260.840＞0.05 TC(mmol/L)4.68±0.754.79±1.520.349＞0.05 HbA1c(%)4.02±1.168.51±1.2714.401＜0.05 FPG(mmol/L)5.52±0.639.84±1.7212.597＜0.05 2hPG(mmol/L)6.12±0.4114.75±3.2613.897＜0.05 FINS(mU/L)11.06±9.5426.75±21.493.580＜0.05 HOMA-IR2.68±2.4113.89±9.765.923＜0.05 HOMA-β112.75±115.82 109.26±102.740.126＞0.05 APN(mg/L)13.97±4.369.53±5.173.608＜0.05

2.2 利拉魯肽治療對APN水平及其他相關指標的影響

T2DM組使用利拉魯肽治療12周后WHR、BMI、FPG、2hPG、HbA1c及HOMA-IR均降低；HOMA-β增高、空腹APN水平增高，其差異有統計學意義(t=10.851，t=9.754；P＜0.05)，見表2。

表2 T2DM組治療前后各項指標的比較(±s)

表2 T2DM組治療前后各項指標的比較(±s)

指標治療前治療后t值P值BMI(kg/m2)24.12±3.7622.75±3.214.576＜0.05 WHR(cm)0.88±0.060.85±0.063.290＜0.05 SBP(mm Hg)125.12±13.56124.67±13.780.254＞0.05 DBP(mm Hg)76.15±8.2475.82±8.930.186＞0.05 TG(mmol/L)2.17±1.261.94±1.130.942＞0.05 TC(mmol/L)4.79±1.524.47±1.610.864＞0.05 HbA1c(%)8.51±1.277.31±0.684.028＜0.05 FPG(mmol/L)9.84±1.727.19±1.236.961＜0.05 2hPG(mmol/L)14.75±3.269.87±2.7712.648＜0.05 FINS(mU/L)26.75±21.4927.02±20.210.673＞0.05 HOMA-IR13.89±9.7610.93±7.457.962＜0.05 HOMA-β109.26±102.74 132.46±119.23 10.851＜0.05 APN(mg/L)9.53±5.1711.87±4.269.754＜0.05

2.3 直線相關分析結果

T2DM患者APN水平和HOMA-IR呈負相關

(r=-0.56，P＜0.05)，使用利拉魯肽治療后T2DM患者APN水平升高的程度與HOMA-IR降低程度呈正相關(r=0.47，P＜0.05)。

3 討論

APN是一種脂肪組織特異分泌的含量最豐富的脂肪細胞因子，其基因位于3q27，通過與APN受體結合發揮生理作用[3]。既往動物實驗均發現APN表達下降與胰島素抵抗的發生發展密切相關，被認為是胰島素抵抗的保護因子。Lindsay等[4]在對Pima Indians人群的研究中發現，APN水平可作為預測胰島素敏感性的重要指標。以恒河猴為研究對象縱向研究糖尿病發病過程的實驗發現，肥胖早期APN水平就已經下降，之后其水平繼續下降至發展為2型糖尿病，且APN濃度與胰島素抵抗呈平行關系。Kubota等[5]證實APN能拮抗胰島素抵抗，補充外源性APN可明顯減輕胰島素抵抗和改善糖耐量異常。一項針對日本人群的前瞻性研究顯示，APN水平是T2DM發病的獨立危險因素[6]。目前認為胰島素抵抗是T2DM的重要特征之一，本研究發現T2DM組APN水平低于對照組，與孫暉等[7]研究結果相一致，表明APN水平的下降參與了T2DM的發病。直線相關性分析顯示，T2DM患者APN水平和HOMA-IR呈負相關，與馬慧娟等[8]的報道一致。T2DM患者起病初明顯存在高胰島素血癥和胰島素抵抗，APN水平增高可抑制糖異生，減少內源性葡萄糖的產生，通過抑制葡萄糖6-磷酸酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成來增加胰島素的敏感性。同時，促進受體和受體后胰島素信號傳導，增加脂質氧化，APN可增加空腹時骨骼肌胰島素受體的酪氨酸磷酸化作用，促進肌肉中線粒體游離脂肪酸的氧化，降低游離脂肪酸水平，從而改善胰島素抵抗，由此表明APN與胰島素抵抗關系密切[9]。

利拉魯肽是一種新型人工合成的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物，與天然的GLP-1存在97%的同源性，可通過促進胰島素的合成及分泌，抑制胰高血糖素分泌，延遲胃排空以及抑制食欲等機制產生降血糖作用[10]。Suzuki等[11]研究發現，利拉魯肽不僅可降低BMI，還可以使肝腎的CT值從1.64改善到1.78，而且顯著降低皮下脂肪面積。Kim等[12]證實，利拉魯肽結合飲食控制能改善胰島素抵抗，使衡量胰島素抵抗程度的胰島素抑制試驗的穩態血漿葡萄糖(steady-state plasma glucose，SSPG)濃度水平降低3.2 mmol/L，而安慰劑組僅降低0.2 mmol/L。本研究對T2DM患者采用利拉魯肽治療12周后，其WHR、BMI、FPG、2hPG、HbA1c以及HOMA-IR均降低，HOMA-β增高，提示利拉魯肽治療能降低血糖，改善胰島β細胞功能，促進胰島β細胞分泌，減輕體重，改善胰島素抵抗。李龍輝等[13]對小鼠的研究發現，利拉魯肽可以上調APN水平。本研究發現，利拉魯肽治療后空腹APN水平增高，且升高的程度與HOMA-IR降低程度呈正相關，推測可能的原因為利拉魯肽可降低機體的BMI，而肥胖可使APN水平下降，低脂聯素血癥可導致胰島素抵抗[14]。APN水平隨著BMI的下降而升高，但利拉魯肽與APN之間關系的作用機制還有待于進一步研究明確。

綜上所述，T2DM患者給予利拉魯肽治療后，血糖和胰島素抵抗改善的同時，APN水平升高，進一步提示APN是一種與機體胰島素抵抗有關的脂肪因子，可作為胰島素抵抗的預測指標，并可能成為T2DM胰島素增敏劑藥物治療的新靶點。

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Influence of liraglutide injection on plasma adiponectin levels in patients with type 2 diabetes/

WANG Liang, LI Hong-ling, LIU An-ning, et al// China Medical Equipment,2015,12(4):80-83.

Objective: To observe the change of plasma adiponectin (APN, adiponectin) levels and the influence of the plasma adiponectin levels about treatment of liraglutide in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM). Methods: With enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), we have detected the plasma adiponectin levels in T2DM patients and normal people, analyzed the relation on body mass index(BMI), waist-hip ratio(WHR), insulin resistance index (HOMA-IR), pancreatic β cell secretion index (HOMA-IS) and the plasma adiponectin levels, observed the changes of plasma adiponectin levels in patients with T2DM before and after liraglutide treatment. Results: The plasma adiponectin levels in patients with T2DM are significantly lower than normal(P＜0.05). The plasma adiponectin levels are negatively correlated with HOMA-IR in patients with T2DM (r=-0.56, P＜0.05). After treatment with Liraglutide, WHR, BMI, FPG, 2hPG and HbAlc are significantly decreased (P＜0.05), while HOMA-IS and fasting plasma APN levels increased significantly(P＜0.05) in patients with T2DM. Conclusion: Liraglutide can effectively improve islet beta cell function and increase the plasma adiponectin levels in patients with T2DM.

Adiponectin; Diabetes mellitus, type 2; Liraglutide

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2015.04.026

1672-8270(2015)04-0080-04

R587.1

A

王亮,男,(1979- ),本科學歷，主治醫師。仙桃市第一人民醫院內分泌科，從事內分泌臨床及研究工作。

2014-10-28

①仙桃市第一人民醫院內分泌科 湖北 仙桃 433000

*通訊作者：wwwang1979@163.com