伽瑪刀聯合全腦放射治療對肺癌腦轉移瘤近期療效影響因素分析

俞建臣 湯 可 付愛軍* 趙亞群 高 浩 朱 俊

[文章編號] 1672-8270(2015)03-0033-04 [中圖分類號] R815.2 [文獻標識碼] A

伽瑪刀聯合全腦放射治療對肺癌腦轉移瘤近期療效影響因素分析

俞建臣①湯 可②付愛軍①*趙亞群②高 浩②朱 俊③

[文章編號] 1672-8270(2015)03-0033-04 [中圖分類號] R815.2 [文獻標識碼] A

目的：分析肺癌腦轉移瘤患者經過伽瑪刀聯合全腦放射治療的隨訪資料，探討近期療效的影響因素。方法：回顧性分析肺癌腦轉移瘤采取伽瑪刀聯合全腦放射治療患者病歷，將年齡、性別、肺癌病理類型，轉移瘤部位、大小、數目、是否顱外轉移以及治療前KPS評分、PRA評分、原發灶與腦轉移瘤診斷時間間隔等列為影響因素，術后3個月時通過WHO實體瘤評價標準評定術后近期療效，采用卡方檢驗和非條件Logistic回歸多因素分析影響因素與近期療效的關系。結果：在106例患者中，術后3個月時完全緩解25例，部分緩解22例，無變化33例，進展26例。病理類型、轉移瘤大小、轉移瘤數目、是否顱外轉移及治療前KPS評分等因素對療效影響差異有統計學意義；病理類型和是否顱外轉移是影響近期療效的獨立危險因素。結論：在伽瑪刀聯合全腦放射治療下，肺癌腦轉移瘤患者的近期療效主要受到原發腫瘤病理類型和是否存在顱外轉移病灶影響，高侵襲性不利于腫瘤的局部控制。

腦轉移瘤；伽瑪刀；全腦放射治療；隨訪；影響因素

DOI∶ 10.3969/J.ISSN.1672-8270.2015.03.011

[First-author’s address] Department of Neurosurgery, HeBei United University Affiliated Hospital, Tangshan 063000,China.

肺癌腦轉移瘤是常見的顱內轉移瘤，主要通過占位效應造成中樞神經系統功能障礙和腦疝而危及患者生命，通常在未治療的情況下生存率僅為1～3個月[1]。手術聯合放射治療、化療及免疫治療等綜合治療能夠延長轉移瘤患者的生存時間，但手術創傷及合并癥將給患者造成巨大身心痛苦[2]。

伽瑪刀作為新的無創治療技術在腦轉移瘤的治療中應用日趨廣泛，能夠達到傳統手術的療效[3]。而伽瑪刀聯合全腦放射治療的理論依據是通過全腦放射治療殺滅顱內亞臨床轉移灶，有助于提高顱內無病生存率，因此該技術治療腦轉移瘤的療效研究具有重要意義[4]。本研究通過總結肺癌腦轉移瘤行伽瑪刀聯合全腦放射治療的臨床資料，評估患者3個月時的隨訪療效，探討相關因素對療效產生的影響，有助于為不斷改進治療方式提出針對措施。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年6月至2013年6月收治的肺癌腦轉移瘤患者，以往行1次全腦放射治療，排除非首次伽瑪刀治療患者，納入伽瑪刀聯合全腦放射治療的患者106例。其中男性59例(占55.66%)，女性47例(占44.34%)；年齡39～81歲，平均(60.42±14.22)歲，≥60歲57例(占53.77%)，＜60歲49例(占46.23%)。經頭顱增強MRI明確腦轉移瘤診斷，均為結節型患者，患者在出現轉移灶前行肺癌根治術，術后均采取肺癌化療50例(占47.17%)，采取胸部放射治療24例(占22.64%)。56例(占52.83%)患者因合并肺外轉移灶未行手術，其中47例(占44.34%)患者發現肺癌原發灶時已經合并腦轉移瘤，患者的肺部和顱外轉移病灶活檢后采取放射治療和化療。手術和活檢證實病理為鱗癌12例(占11.32%)，腺癌29例(占27.36%)，類癌6例(占5.66%)，小細胞癌59例(占55.66%)。

1.2 設備與方法

(1)全腦放射治療采用瑞典醫科達公司BJ-6B醫用直線加速器X射線，管電壓為6 mV，層厚3 mm。患者仰臥位，頭部熱塑膜固定，進行顱腦CT掃描；將圖像傳輸至TPS工作站進行規劃，制定全腦適型計劃，設等中心兩側平行對穿照射；常規分割：1.8～3.0 Gy/次，1次/d，5次/周，總劑量：DT30～40 Gy，將計劃傳輸至治療機進行治療。全腦放射治療結束2 d后給與脫水及激素治療，并根據病情逐漸減量。

(2)全腦放射治療后1～3個月內采用頭部伽瑪刀治療，使用OUR-XGD型旋轉式頭部伽瑪刀，在局麻下安裝立體定位框架，通過螺絲將定位框架與顱骨形成剛性連接，使用MRI行3 mm層厚增強掃描；將圖像傳輸至OUR伽瑪刀TPS治療計劃系統，配準定位坐標點，勾畫頭部外輪廓、靶區及需要保護的重要器官(如眼球、視神經等)。進行治療規劃，用40%～70%的等劑量曲線包繞腫瘤，周邊劑量12～13 Gy，中心劑量18～30 Gy。治療后給與脫水及激素治療，并根據病情逐漸減量。

1.3 近期療效隨訪評估

近期療效評價于術后3個月評估，復查頭顱增強MRI，由放射科和腫瘤放療科醫師各1名共同判定，參照WHO實體瘤評價標準[4]分為：①完全緩解：病灶完全消失、出現失增強效應或瘤體囊形變；②部分緩解：腫塊縮小50%或50%以上；③無變化：腫瘤縮小，＜50%或增大＜25%；④進展：病變增大，＞25%以上或靶區周邊復發。多發腦轉移瘤根據腫瘤的總體積改變進行評價，規定完全緩解和部分緩解為療效良好，無變化和進展為療效不良。

1.4 統計學方法

將患者年齡、性別、原發腫瘤病理類型、轉移瘤部位(是否累及腦干、丘腦和視神經)、轉移瘤大小、轉移瘤數目、是否顱外轉移、治療前KPS評分、治療前PRA評分以及原發灶與腦轉移瘤診斷時間間隔定為影響因素。采用統計學軟件SPSS 16.0進行統計分析，計數資料以相對數構成比(%)表示，通過Pearson卡方檢驗比較分析上述影響因素對患者近期療效的影響，采用非條件Logistic回歸多因素分析進一步評估影響大小，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術后情況

術后3個月時WHO實體瘤評價標準顯示：腦轉移瘤完全緩解25例(占23.58%)，部分緩解22例(占20.75%)，無變化33例(占31.14%)，進展26例(占24.53%)。腫瘤獲得局部控制80例(占75.47%)，判定為近期療效良好47例(占44.34%)，近期療效不良59例(占55.66%)。進展和新發的腦轉移瘤病灶再次安排伽瑪刀治療。

2.2 療效影響因素

經Pearson卡方檢驗分析，病理類型、轉移瘤大小、轉移瘤數目、是否顱外轉移以及治療前KPS評分等因素對伽瑪刀術后近期療效影響差異有統計學意義(x2=26.523，x2=15.469，x2=4.825，x2=40.450，x2=4.531；P＜0.05)；年齡、性別、轉移瘤部位、治療前RPA評分以及原發灶與腦轉移瘤診斷時間間隔等因素差異無統計學意義，結果見表1。

表1 伽瑪刀聯合全腦放射治療術后3個月隨訪療效單因素比較分析[例(%)]

采用非條件Logistic回歸多因素分析顯示，病理類型和是否顱外轉移是影響近期療效的獨立危險因素，其影響大小見表2。

3 討論

對于多發腦轉移瘤，有學者[4]認為，單純伽瑪刀治療難以避免腫瘤復發和新的轉移灶產生，因此建議在伽瑪刀治療前后加全腦放射治療。由于腦轉移瘤治療后的近期療效與患者預后和進一步的治療措施選擇密切相關，因此研究肺癌腦轉移瘤伽瑪刀聯合全腦放射治療的近期療效的影響因素具有重要意義[5]。本組研究全腦放射治療采取的方案為：1.8～3.0 Gy/次，1次/d，5次/周，總劑量：DT30～40 Gy，是目前最常用的治療方案，全腦放射治療后1～3個月內采用伽瑪刀治療[6]。隨訪中，腦轉移瘤完全緩解25例(占23.58%)，部分緩解22例(占20.75%)，無變化33例(占31.14%)，進展26例(占24.53%)。腫瘤獲得局部控制80例(占75.47%)，判定為近期療效良好47例(占44.34%)，近期療效不良59例(占55.66%)，結果較為滿意。但該結果不及單純伽瑪刀治療中近期療效良好52例(占53.61%)，腫瘤獲得局部控制共81例(占83.51%)。考慮伽瑪刀聯合全腦放射治療針對的患者顱內多發轉移瘤數目明顯多于單純伽瑪刀治療，因此在研究分析因素中轉移瘤數目分界定位10個。

影響腦轉移瘤的伽瑪刀治療療效的因素分為兩部分。

(1)通過影響伽瑪刀局部治療劑量來影響腫瘤局部控制率的因素。如腫瘤大小、數目以及是否累及重要部位等。腦轉移瘤體積大時，放射性累及周圍的正常神經組織較多，出于保護正常組織和減少放射性損傷的考慮，轉移瘤的放射劑量受到限制，因此造成療效降低。轉移瘤數目多時，同樣由于劑量限制使得一些彌漫轉移的小病灶難以得到局部放射治療兼顧[7]。本研究單因素分析中顯示這兩項因素顯著影響近期療效，但多因素分析未顯示該兩項因素為獨立危險因素，考慮在全腦放射治療聯合伽瑪刀治療情況下，顱內轉移瘤復發更多取決于腫瘤侵襲性而并非腫瘤大小和數目本身，或者說腫瘤大小和數目也部分反映侵襲性的大小，只有在侵襲性較大(如迅速增長為較大的腫瘤和迅速播散的腫瘤)的情況下影響近期療效，因此研究也再次強調腦轉移瘤早期診斷和治療的重要性。當腫瘤累及腦干、丘腦和視神經等重要解剖部位時，由于保護重要結構必須限制伽瑪刀局部劑量，因此影響治療效果[8]。本研究未顯示該因素與近期療效顯著相關，考慮伽瑪刀在聯合全腦放射治療的情況下，能夠在保護重要結構的同時，避免降低治療的范圍。

(2)通過影響原發腫瘤是否能夠得到有效控制影響腦轉移瘤的治療轉歸。包括性別、年齡、原發腫瘤病理類型、是否顱外轉移、治療前KPS評分、治療前RPA評分以及原發灶診斷與腦轉移時間等。其中，良好的腫瘤免疫能夠預防腫瘤復發轉移，男性腫瘤患者吸煙、飲酒等影響腫瘤免疫的不良嗜好多于女性，可能降低伽瑪刀治療療效[9]。高齡患者自身免疫能力下降，腫瘤易于復發轉移，影響治療效果[10]。本研究年齡和性別均未顯示與近期療效顯著相關，考慮在合理的伽瑪刀治療劑量下，這兩個因素不對腫瘤有效控制造成直接影響。文獻報道，小細胞肺癌的病理高度惡性，侵襲能力強，易于復發和轉移，影響其綜合治療效果[10]。合并顱外轉移灶的患者，不同器官的轉移癌之間存在相互影響，當綜合治療難以兼顧時，顱內腫瘤易于復發[11]。本研究顯示，該兩項因素是影響近期療效的獨立文獻因素，與文獻報道一致，提示在聯合全腦放射治療的情況下顱外原發腫瘤的控制情況的近期療效產生重要作用。治療前RPA評分高的患者原發腫瘤未得到滿意控制，因此腫瘤易于復發[12]。本研究未顯示，該因素對近期療效產生顯著影響，考慮由于全腦放射治療兼顧范圍廣泛，有效防范原發腫瘤控制不良的患者向顱內侵襲和轉移。治療前KPS評分低的患者往往原發腫瘤和顱內轉移灶的病情均較重，一般情況差，同時伴隨免疫功能下降[13]。

本研究單因素分析均顯示上述因素與伽瑪刀治療近期療效顯著相關。但多因素分析未顯示該因素為影響近期療效的獨立危險因素，其原因在于在本研究中KPS評分更多體現患者術前的顱內情況，在有效治療下，部分患者KPS評分在術后獲得改善。原發肺癌與腦轉移瘤同時發現時，患者尚未經過治療，其中相當一部分患者的原發和轉移病灶對腫瘤綜合治療敏感，但在原發肺癌經過治療后發生腦轉移，在一定程度上說明原發腫瘤控制不良，進而降低伽瑪刀治療療效[14]。本研究未顯示該因素顯著影響近期療效，其原因為該因素在患者忽視檢查的情況下發生時未直接體現原發和轉移病灶的侵襲能力。

綜上所述，本研究僅對近期療效進行評估，對于遠期療效的影響因素將做進一步的研究。腫瘤侵襲性和顱外轉移灶是影響伽瑪刀聯合全腦放射治療的關鍵，上述因素相關的分子機制有待進一步研究。本研究屬于單中心的回顧性研究，存在樣本量的影響和一定程度的偏倚，因此在進一步改進伽瑪刀聯合全腦放射治療肺癌腦轉移瘤的具體措施方面需要開展前瞻性、多中心的隨機對照試驗。

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Predictors of early effect for patients with brain metastases of pulmonary cancer undergoing Gamma knife combined with whole brain radiotherapy

YU Jian-chen, TANG Ke, FU Ai-jun,et al// China Medical Equipment,2015,12(3)∶33-36.

Objective∶ To analyze follow-up information of patients with brain metastases of pulmonary cancer undergoing Gamma Knife combined with Whole Brain Radiotherapy. Methods∶The recordings of patients with brain metastases of pulmonary cancer undergoing Gamma Knife combined with Whole Brain Radiotherapy were analyzed retrospectively. Age, gender, pathological type, position, size, quantity, extracranial metastases, KPS and PRA score before radiosurgery, and interval of diagnosis between primary lesion and brain metastases were analyzed as predictors. Theraperutic effect at 3 months following radiosurgery was evaluated by WHO solid tumor evaluation criteria, and then, chi-square test and non-condition logistic regression analysis were employed to define the relationship between the early therapeutic effect and factors. Results∶therapeutic results at 3 months after surgery demonstrated that there were 25, 22, 33, and 26 cases with complete remission, partial remission, no change, and progression respectively. Pathological type, size, quantity, extracranial metastases, and KPS score before radiosurgery et al were revealed as the factors significantly related to therapeutic effect by Pearson chi-square test. Then, Pathological type and extracranial metastases were shown as independent predictors by the non-condition logistic regression analysis. Conclusion∶ Treated by Gamma Knife combined with Whole Brain Radiotherapy, therapeutic effects are mainly influenced by pathological type and extracranial metastases. High invasion is harmful to local controlling of neoplasm treated with Gamma Knife surgery.

Brain metastases; Gamma knife surgery; Whole brain radiotherapy; Follow-up; Predictor

俞建臣,男,(1970- ),碩士研究生，副主任醫師。河北聯合大學附屬醫院神經外科，研究方向：立體定向放射外科。

2014-05-23

①河北聯合大學附屬醫院神經外科 河北 唐山 063000

②解放軍第309醫院神經外科 北京 100091

③解放軍第309醫院醫學工程科 北京 100091

*通訊作者：tsfaj@sina.com