難治性肺炎支原體肺炎患兒血清炎性細胞因子水平變化及意義

甄波，胡國斌，曾艷

(遼寧省人民醫(yī)院，沈陽110016)

肺炎支原體(MP)是兒童和青少年中社區(qū)獲得性肺炎(CAP)的常見病原體之一，感染MP后可導致肺炎支原體肺炎(MPP)［1］。在兒童和青少年CAP中，MPP患者占30%左右，在學齡期兒童和青少年中所占比例更高，5歲以上的兒童和青少年CAP中MPP患者可占到50%［2～4］。近年來發(fā)現(xiàn)，兒童和青少年中難治性肺炎支原體肺炎(RMPP)病例明顯增多［5，6］。一般認為，RMPP 是一種經大環(huán)內酯類抗生素治療后病情仍得不到緩解的MPP，其病情發(fā)展較快、病程較長且肺內病變加重，容易引起各種肺外并發(fā)癥，甚至危及生命［5～7］。因此，如何在臨床上早期辨別RMPP，并且把握治療時機進行合理的治療，成為MPP研究領域的一個熱點課題。

RMPP的進程與免疫反應密切相關［8］，而炎性細胞因子在機體的防御機制激活中發(fā)揮重要作用［9］。有研究者提出，血清中某些炎性因子可作為早期識別 RMPP 的重要生物學標志［5，10］，同時可為臨床治療方法和藥物的選擇提供重要信息，提高RMPP的治療效果。本研究對RMPP患兒急性期血清 IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α 和 IFN-γ 水平進行了觀察，旨在進一步探尋兒童和青少年RMPP的早期診斷方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年1月～2014年12月遼寧省人民醫(yī)院兒科就診并確診為MPP的168例住院患兒，男98例、女70例，年齡1～14(5.82±2.18)歲，均符合《諸福棠實用兒科學·上冊》中的相關診斷標準［7］。排除哮喘、肺結核等其他呼吸系統(tǒng)疾病及免疫缺陷者。符合以下診斷標準之一的MPP患兒定義為RMPP:①脫水;②小兒全身炎癥反應綜合征;③經X線胸片顯示雙側多肺葉受累;④經大環(huán)內酯類抗生素治療無效，且發(fā)熱癥狀(≥38.5℃)持續(xù)10天以上，臨床癥狀和影像學表現(xiàn)繼續(xù)加重［5］。根據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)，將MPP患兒分為RMPP組78例和普通MPP組90例。RMPP組男46例、女32例，年齡(5.91±2.40)歲;臨床表現(xiàn)為高熱78例，喘息18例，肺外并發(fā)癥53例;影像學改變:斑塊狀陰影12例，片狀或葉狀陰影45例，陰影伴胸腔積液24例。普通MPP組男52例、女38例，年齡(4.72±2.13)歲;臨床表現(xiàn)高熱59例，喘息17例，肺外并發(fā)癥28例;影像學改變?yōu)榘邏K狀陰影65例，片狀或葉狀陰影20例，陰影伴胸腔積液4例。

1.2 觀察指標 兩組均于入院當天采集靜脈血，行血常規(guī)檢查，測定血清CRP、ALT、LDH、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)和炎性因子(IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ)。患兒入院前未使用免疫調節(jié)劑、免疫抑制劑及糖皮質激素等進行治療。采用ELISA法檢測血清炎性因子。所有檢測操作嚴格按照相關規(guī)程完成。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用Student t檢驗;非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(范圍)表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗;計數(shù)資料以構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組基本資料及實驗室檢查結果比較 RMPP組年齡高于普通 MPP 組(t=3.386，P ＜0.01);臨床表現(xiàn)方面，RMPP組出現(xiàn)高熱、肺外并發(fā)癥的比例高于普通 MPP 組(χ2分別為 32.946、22.710，P 均 ＜0.01);影像學改變方面，RMPP組呈現(xiàn)片狀或葉狀陰影和陰影伴胸腔積液的比例高于普通MPP組(χ2分別為22.163、20.849，P 均 ＜ 0.01)，而呈現(xiàn)斑塊狀陰影的比例低于普通 MPP組(χ2=54.373，P＜0.01)。兩組實驗室檢查結果比較見表1。

表1 兩組實驗室檢查結果比較

2.2 兩組血清炎性因子水平比較 RMPP組血清IL-6、IL-10和IFN-γ水平顯著高于普通 MPP組(Z分別為 10.725、8.104、6.603，P 均 ＜0.01)，而血清IL-2、IL-4和TNF-α水平兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P均＞0.05)。見表2。

表2 兩組血清炎性因子水平比較(ng/L)

3 討論

近年來，RMPP得到了全世界范圍內的廣泛關注與報道，但其發(fā)病機制仍然不清楚。RMPP患者往往表現(xiàn)出更為嚴重的臨床癥狀。本研究中，RMPP組高熱和肺外并發(fā)癥的發(fā)生率明顯高于普通MPP組;與普通MPP組比較，較為嚴重的肺部影像學改變在 RMPP 組中更為常見［5，11，12］。MP 感染所致的直接損害和免疫應答的過度激活均可導致肺部發(fā)生病變，出現(xiàn)多樣化的影像學改變。實驗室檢查結果中，RMPP組外周血嗜中性細胞計數(shù)和CRP水平與普通MPP組相比明顯升高，提示RMPP患兒的炎癥反應更為嚴重。此外，RMPP組LDH水平明顯高于普通MPP組，提示RMPP導致的嚴重炎癥反應使機體處于缺氧狀態(tài)，引發(fā)高碳酸血癥，細胞膜通透性增高，LDH 釋放至血液［13，14］。這些發(fā)現(xiàn)與以前的大多數(shù)研究結果一致，表明RMPP患兒的病情更為嚴重。

免疫功能紊亂是RMPP發(fā)病及病情加重的重要原因之一。本研究發(fā)現(xiàn)，RMPP組具有較高的總IgG、IgA和IgM水平，提示RMPP可能導致機體體液免疫功能紊亂。然而，該結果也可能是由于免疫系統(tǒng)發(fā)育較為完善的高年齡兒童和青少年容易產生較強的免疫反應［15］。本研究結果與以前的大多數(shù)研究結果一致［5，11，12］。本研究 RMPP 組年齡顯著高于普通MPP組，因此體液免疫功能的紊亂是否是RMPP發(fā)病及病情加重的原因還有待更為深入的研究。

炎性細胞因子由淋巴細胞、巨噬細胞以及一些特殊細胞在機體免疫應答激活的過程中產生并發(fā)揮重要作用［9］。機體感染病原體后，炎癥的發(fā)生與發(fā)展主要是促炎細胞因子和抗炎細胞因子之間相互作用的結果。一方面，機體通過產生IL-2、IL-6、TNF-α和IFN-γ等促炎細胞因子以達到清除病原體，促進組織修復的目的;另一方面，機體也通過產生IL-4和IL-10等抗炎細胞因子以下調或平衡炎癥反應［16］。本研究 RMPP 組血清 IL-6、IL-10 和 IFN-γ水平明顯高于普通MPP組，表明IL-6、IL-10和IFN-γ可能參與了RMPP的發(fā)生、發(fā)展;與以前的研究結果一致，即免疫反應與炎性因子刺激越強烈，臨床表現(xiàn)與組織病變越嚴重［5，10］。IL-6可以誘導T細胞分化，進而加強其他炎性因子的釋放，促進炎癥發(fā)生。IFN-γ由活化的T細胞和NK細胞產生，能夠激活巨噬細胞以發(fā)揮其吞噬受病原體感染的細胞的功能，并可破壞病原體。而作為一種抗炎細胞因子，IL-10通過T細胞下調或控制由促炎細胞因子引發(fā)的過度炎癥反應［10］。本研究RMPP組急性期血清IL-2、IL-4和TNF-α水平與普通MPP組比較差異無統(tǒng)計學意義，提示IL-2、IL-4和TNF-α可能在RMPP患兒的機體免疫反應過程中未能發(fā)揮主導作用［10］。

綜上所述，IL-6、IL-10和IFN-γ可能在RMPP的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。檢測血清IL-6、IL-10和IFN-γ有助于對兒童和青少年RMPP進行早期診斷，從而提高RMPP的治療效果。然而，闡明RMPP相關免疫反應機制與各炎性因子的相互影響以及實現(xiàn)RMPP的免疫干預等，均有待更為系統(tǒng)、深入的研究。

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