TCF7L2基因單核苷酸多態性與妊娠期糖尿病相關性Meta分析

李益格

深圳市婦幼保健院產科，廣東深圳 518028

TCF7L2基因單核苷酸多態性與妊娠期糖尿病相關性Meta分析

李益格

深圳市婦幼保健院產科，廣東深圳 518028

目的 應用Meta分析的方法評估轉錄因子7類似物-2(TCF7L2)基因單核苷酸多態性與妊娠期糖尿病（GDM）相關性。 方法 計算機檢索 PubMed、Science Direct、CNKI、萬方、維普等數據庫，全面收集2014年10月以前發表的有關TCF7L2基因單核苷酸多態性與GDM關系的國內外文獻；嚴格制定納入/排除標準，采用Newcastle-Ottawa Scale （NOS）標準進行質量評估后，使用Q檢驗和I2統計量進行異質性檢驗，并進行數據合并，再以RevMan 5.1和Stata 12.0軟件對符合質量要求的文獻進行Meta分析。 結果 （1）共納入符合標準的8篇病例對照研究文獻，包括2650例患者和3514例對照。（2）等位基因T/C的Meta分析OR=1.29，95%CI為1.08～1.63；TT/TC基因型與CC基因型比較的Meta分析OR=1.37，95%CI為1.21～1.78。（3）Egger線性回歸法：TT基因型相對于CT+CC基因型t=-2.74，P=0.51，95%CI為-11.9～6.42；CC基因型相對于CT+TT基因型t=2.93，P=0.64，95%CI為-3.07～8.96。 結論 TCF7L2基因單核苷酸多態性與GDM的發生相關，攜帶TT/CT基因型的孕婦發生GDM的風險升高。

轉錄因子7類似物-2基因；單核苷酸；多態性；妊娠期糖尿病；Meta分析

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠前糖代謝正常或潛在糖耐量減退，妊娠期首次發現或者發生的糖尿病，研究表明[1]，GDM是受環境和遺傳因素共同作用的復雜性疾病，孕期增重過快、嗜好甜食、糖尿病家族史。近年來，隨著人類基因組計劃的完成，GDM的研究從分子遺傳學角度有了新的突破，有關轉錄因子7類似物-2（TCF7L2）基因單核苷酸多態性與GDM發病風險之間的關聯研究也相繼報道，但是所得結果并不一致。本研究釆用Meta分析的方法，對目前已發表的TCF7L2基因單核苷酸多態性與GDM發病風險的流行病學文獻進行定量合成和綜合評估，為GDM發病因素研究提供更為客觀的循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索Pubmed、Cochrane 圖書館、Science Direct、BIOSIS Preview等外文數據庫，以（“gestational diabetes mellitus”OR“GDM”) AND(“transcription factor 7-like 2”OR“TCF7L2”) AND，(“rs7903146”OR“single nucleotide polymorphism”)為檢索詞；計算機檢索CNKI、萬方和維普等中文數據庫，以（“妊娠期糖尿病”或“GDM”）和(“轉錄因子7類似物-2”或“TCF7L2”)和(“rs7903146”或“單核苷酸多態性”)為檢索詞。全面收集2014年10月以前國內外發表的TCF7L2基因單核苷酸多態性與GDM相關性的流行病學文獻。按照第一作者、發表時間、地域特征進行整理，提取病例和對照的基因型和等位基因分布信息。

1.2 文獻納入及排除標準

1.2.1 文獻納入標準 （1）原始文獻內容為涉及TCF7L2基因單核苷酸多態性與GDM相關性的流行病學研究；（2）原始文獻的研究類型為設計良好的隊列研究、病例對照研究、病例-隊列研究以及橫斷面研究；（3）所有納入研究均能提供足夠的基因型或等位基因頻率數據；（4）所有納入研究的病例組均為經確診的GDM患者，診斷均符合美國IADPSG和《婦產科學(第八版)》制定的GDM的診斷標準。

1.2.2 排除標準 （1）文摘、綜述、講座、述評文獻以及學位論文重復發表的文獻；（2）原始文獻的基因型或等位基因頻率數據不完整或無法提取。

1.3 數據提取

由兩位評價者獨立根據納入標準，分別對文獻進行篩選；如遇分歧通過討論解決或由第三位研究者協助解決。對符合納入標準的文獻提取以下信息：文獻第一作者、文獻發表日期、病例組和對照組研究對象的定義和特點、納入研究總的例數、病例和對照組的等位基因和基因型的分布及其頻率、基因分型檢測樣本的來源。

1.4 統計學處理

采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）標準來評價納入研究的方法學質量，5分以上研究均可以被納入Meta分析。采用Revman 5.1以及Stata 12.0軟件進行H-W檢驗、異質性檢驗、Z檢驗、Egger線性回歸評估一致性、發表性偏倚等。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻的基本特征

根據檢索詞初檢出14篇文獻，然后進行篩選，最終共納入符合標準的8篇病例對照研究文獻，其中以中文發表的文獻3篇，以英文發表的文獻有5篇，包括2650例患者和3514例對照。所有納入研究對照組人群的基因型分布均服從H-W平衡；NOS評分均大于5分。各個納入文獻的基本特征見表1。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 等位基因T/C 的M eta分析 采用Q檢驗和I2統計量對納入文獻進行異質性檢驗，結果顯示：x2=28.1，I2=67.2%，P=0.001；表明納入文獻中等位基因數據分布存在異質性。因此釆用隨機效應模型進行數據合并，OR=1.29，95%CI為1.08～1.63，表明TCF7L2基因單核苷酸多態性是GDM發生的危險因素。見圖1。

2.2.2 TT/TC基因型與CC基因型比較的M eta分析 采用Q檢驗和I2統計量對納入文獻進行異質性檢驗，結果顯示：x2=20.9，I2=54.6%，P=0.002；表明納入文獻中基因型數據分布存在異質性。因此釆用隨機效應模型進行數據合并，OR=1.37，95%CI為1.21～1.78，表明攜帶TT/CT基因型的人群發生GDM的風險升高。見圖2。

表1 納入文獻的基本特征

圖1 TCF7L2基因位點等位基因T/C的Meta分析森林圖

圖2 TCF7L2基因位點TT/TC基因型與CC基因型比較的Meta分析森林圖

2.3 敏感性分析

采用依次剔除單個文獻,將剩下的研究后重新進行Meta分析的方法進行敏感性分析。結果顯示各合并效應量均無明顯改變，表明Meta分析結果是穩定可靠的。

2.4 發表性偏倚

Egger線性回歸法結果顯示：（1）TT基因型相對于CT+CC基因型t=-2.74，P=0.51，95%CI為-11.9～6.42；（2）CC基因型相對于CT+TT基因型t=2.93，P=0.64，95%CI為：-3.07～8.96。表明兩種基因型均無顯著發表性偏倚。

3 討論

GDM是圍產期的常見病和多發病，研究表明[10]，由于糖脂代謝異常，GDM孕婦容易并發酮癥酸中毒、感染、羊水過多等，并誘發胎兒出現畸形、死胎等，同時，GDM患者產后20年內2型糖尿病（T2DM）的發病率高達40%，子代DM的發生危險性也大大增加，嚴重影響患者及后代健康。TCF7L2也稱又名T細胞因子4（TCF-4），其位于染色體10q25.3，是CTNNB1 (p2catenin)的核受體，研究表明[11-12]，其能夠間接介導經典Wnt信號傳導通路，維持血漿葡萄糖的穩態。隨著TCF7L2基因3號內含子微衛星的多態性與T2DM關系的明確，國內外部分學者也逐漸開始研究其與GDM的相關性，然而，由于研究方法或入選條件等的差異、研究樣本量太小或各研究樣本量相差較大，導致結果并不一致。Meta分析是指用定量合成的方法對原始研究進行統計學處理，其通過對多個同類研究結果進行合并匯總的分析方法，在增大樣本含量的同時，可以解決單個研究結果間的不一致性，得到更加接近真實情況的綜合分析結果。

本文在國內外學者研究基礎上，應用Meta分析的方法評估TCF7L2基因單核苷酸多態性與GDM相關性，共納入符合標準的8篇病例對照研究文獻，以中文發表的文獻3篇，以英文發表的文獻有5篇，包括2 650例患者和3 514例對照。所有納入文獻的研究對象均未偏離H-W平衡，提示研究對象具有代表性，同時NOS評分的結果提示納入的文獻在方法學上的質量是可信。Meta分析結果顯示：等位基因T/ C的Meta分析OR=1.29，95%CI為1.08～1.63；TT/ TC基因型與CC基因型比較的Meta分析OR=1.37，95%CI為：1.21～1.78。表明TCF7L2基因單核苷酸多態性與GDM發生相關，攜帶TT/CT基因型的孕婦發生GDM的風險升高。此外，敏感性分析在總效應量的結果未改變，Egger檢驗結果亦顯示無明顯發表性偏倚，表明Meta分析結果是相對可信且穩定的。

值得一提的是，由于對于TCF7L2基因單核苷酸多態性與GDM相關性研究還較少，導致單個研究樣本量相對較小，同時，未能獲取原始數據中的如吸煙、飲酒狀況、肥胖程度、既往基礎疾病史等詳細資料，只能基于未校正環境協變量的原始數據進行分析。因此，對于TCF7L2基因單核苷酸多態性與GDM相關性值得更加深入的研究。

[1] 趙娜.妊娠期糖尿病發病機制的研究進展[J].國際病理科學與臨床雜志，2012，32（2）：135-139.

[2] 王慶玲，王義，郭健，等.TCF7L2基因rs290487位點多態性與妊娠期糖尿病發病相關性的探討[J].中國婦幼保健，2013，28（26）：4374-4375.

[3] 回園敕，平凡，李偉，等.TCF7L2基因單核苷酸多態性與妊娠期糖尿病的相關性研究[J].中國內分泌代謝雜志，2011，27（1）：32-35.

[4] 石喜玲，蔡慶華，鄒敏蕓，等.TCF7L2基因多態性與妊娠期糖尿病遺傳易感性的相關性[J].中華婦產科雜志，2014，49（8）：588-593.

[5] Ekelund M，Shaat N，Almgren P，et al.Predication of postpartum diabetes in women with gestational diabetes mellitus[J].Diabetologia，2010，53（3）：452-457.[6] Pappa KI，Gazouli M，Economou K，et a1.Gestational diabetes mellitus shares polymorphisms of genes associated with insulin resistance and type 2 diabetes in the Greek population[J].Gynecol Endocrinol，2011，27（4）：267-272.

[7] Shaat N，Lerumark A，Karlsson E，et al.A variant in the transcription factor 7-like 2(TCF7L2)gene is associated with an increased risk of gestational diabetes mellitus[J]. Diabetologia，2007，50（5）：972-979.

[8] Cho YM，Kim TH，Lim S，et al.Type 2 diabetes-associated genetic variants discovered in the recent genome-wide association studies are related to gestational diabetes mellitus inthe Korean population[J].Diabetologia，2009，52（2）：253-261.

[9] Vcelak J，Vejrazkova D，Vakova M，et al.T2DM risk haplotypes of the TCF7L2 gene in the Czech population sample:the association with free fatty acids composition[J]. Phsiol Res，2012，61（3）：229-240.

[10] 張宏秀，陳文瑋，孫麗洲.妊娠期糖尿病胰島素抵抗的研究進展[J].中國婦產科臨床雜志，2011，12（2）：154-156.

[11] 胡曉菡，鄭潔，張葵.江蘇地區2型糖尿病易感基因單核苷酸多態性與妊娠期糖尿病關系的研究[J].國際檢驗醫學雜志，2014，35（10）：1245-1247.

[12] 晏群，洪潔.TCF7L2 多態性與2型糖尿病關系的研究進展[J].國際內科學雜志，2009，36（1）：15-18，29.

Meta analysis of correlation between single nucleotide polymorphism of gene TCF7L2 and gestational diabetes melitus

LI Yige
Department of Obstetrical,Maternal and Child Health Hospital of Shenzhen City, Shenzhen 518028,China

Objective To evaluate the correlation between single nucleotide polymorphism of gene transcription factor 7 analogue-2 (TCF7L2) and gestational diabetes mellitus (GDM) by Meta analysis. Methods Reference about the correlation between gene TCF7L2 and GDM published before Oct,2014 were collected by searching PubMed,Science Direct,CNKI,WanFang and WeiPu database.Strict inclusion and exclusion criteria were made. The

’ qualities were valuated with Newcastle-Ottawa Scale (NOS),heterogeneity tested with Q-test and I2 statistic,and then date merged.Meta analysis of the references which meet quality requirements was made with Newman 5.1 and Stata 12.0 software. Results （1）8 references about case-control studies meeting the inclusion criteria were adopted. 2650 cases and 3514 controls were included in the 8 references.（2）Meta analysis of alleles T/C:OR=1.29,95%of CI was 1.08-1.63;Meta analysis of comparison between genotype TT/TC and genotype CC:OR=1.37,95% of CI was 1.21-1.78.（3）Egger liner regression method:genotype TT relative to genotype CT+CC:t=-2.74,P=0.51,95% of CI was -11.9-6.42;genotype CC relative to genotype CT+TT:t=2.93,P=0.64,95% of CI was -3.07-8.96. Conclusion Single nucleotide polymorphism of TCF7L2 is related to the occurrence of GDM. Pregnant woman carrying genotype TT/CT has higher occurrence rate of GDM.

Gene transcription factor 7 analogue-2;Single nucleotide;Polymorphism;Gestational diabetes mellitus;Meta analysis

R587.1

B

2095-0616（2015）07-183-04

2014-12-16）

廣東省深圳市衛生計生系統科研項目（201402066）。