2013～2014年我院中藥注射劑引發的不良反應調查分析

鄭昆??王金玉??李艷玲??劉寶枚

[摘要] 目的 通過分析中藥注射劑引發不良反應（ADR）的臨床特點及原因，提高中藥制劑使用合理性。 方法 回顧性分析2013年1月～2014年12月1742例給予中藥制劑注射治療的的患者的臨床資料，統計ADR發生率，并對ADR發生的危險因素進行Logistic回歸分析。 結果 49例發生ADR，發生率為2.81%，不同種類中藥制劑ADR發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）；ADR患者以>60歲及≤6歲者居多，分別占34.69%和30.61%；ADR多發生于輸液24h內，占65.31%；以皮膚及其附件ADR為主，占30.61%；Logistic回歸分析顯示，以NaCl作為溶媒、滴速≥60滴/min是ADR發生的危險因素，注射前沖管是ADR發生的保護性因素。結論 常用的中藥注射劑在各年齡段均有可能引發ADR，臨床應注意加強對老年及少兒的監測，選擇適宜的溶媒，控制好滴速，輸液前嚴格沖管，以減少ADR發生率。

[關鍵詞] 中藥制劑；不良反應；注射劑；危險因素

[中圖分類號] R288 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2015）17-64-04

Investigation and analysis of adverse drug reactions induced by TCM injections in 2013-2014

ZHENG Kun1 WANG Jinyu2 LI Yanling2 LIU Baomei2

1.Procurement Management Office，Rizhao Hospital of Traditional Chinese Medicine，Rizhao 276800，China； 2.Department of Pharmacy，Rizhao Hospital of Traditional Chinese Medicine，Rizhao 276800，China

[Abstract] Objective To investigate clinical characteristics and causes of ADR induced by TCM injections，so as to promote rationality for the use of TCM. Methods A retrospective analysis of clinical data of 1742 cases of patients which treated with TCM injectionin from January 2013 to December 2014，counted ADR incidence，and risk factors for the occurrence of ADR Logistic regression analysis. Results 49 cases of patients occurred ADR，the rate was 2.81%；ADR induced by different TCM was not statistically significant （P>0.05）；ADR patients with>60 year-old and≤6 year-old who were mostly aged，accounting for 34.69% and 30.61%；Occurred in the post-infusion 24h，accounting for 65.31%；Involved organ with skin damage，accounting for 30.61%；Logistic regression analysis showed that solvent misuse，drip too fast were independent risk factors for ADR，pediment injection tube was a protective factor for ADR occurred. Conclusion Commonly used in Chinese medicine for injection are likely to lead to ADR，clinical should pay attention to strengthening the monitoring of the elderly and the children，choose a suitable vehicle，control the drip rate，before infusion tight red tube，in order to reduce the incidence of ADR.

[Key words] Chinese medicine；Adverse reactions；Injection；Risk factors

中藥注射劑是在中藥制劑基礎上發展起來的新劑型，其具有見效快、療效好等優點[1]。然而隨著注射用中藥制劑使用越來越廣泛，其引發的不良反應（adverse drug reaction，ADR）報道逐漸增加。由于中草藥成分及組分較為復雜，加之國家對于中藥制劑的使用劑量、使用時間等并無統一規定[2]，中藥制劑引發的ADR原因也較為復雜。找出中藥制劑引發ADR的危險因素，有助于防治措施的采取。本研究調查分析2013～2014年我院中藥注射劑引發ADR情況，并分析其原因，為中藥制劑的合理使用提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過醫院信息系統檢索并提取2013年1月～2014年12月在我院采用中藥制劑注射治療的患者的病歷。納入標準：（1）符合《中醫內科常見病診療指南·中醫病證部分》中診斷標準及治療指佂[3]；（2）用藥種類、劑量計ADR發生時間、類別等病歷資料完整；（3）ADR經治療已好轉。排除標準：（1）伴有嚴重心、肝、腎及血液系統疾病；（2）妊娠或哺乳期婦女；（3）服用西藥或其他原因導致ADR者。共檢索并提取4023例患者病歷，符合納入標準的有1742例，其中男988例，女754例；年齡4～70歲，平均（47.0±20.3）歲；其中<6歲231例，6～18歲664歲，19～60歲551例，>61歲296例。

1.2 研究方法

對患者進行跟蹤、隨訪，結合病歷資料，統計1742例患者給予中藥制劑治療后ADR發生率，收集ADR患者性別、年齡、體重，ADR名稱、類別、發生時間、累及的組織及器官、臨床表現，引發ADR的中藥制劑種類、使用方法等資料，并對資料進行分析、匯總。以發生ADR的患者作為ADR組，按1：3的比例選擇未發生ADR的患者作為對照，匹配因素包括性別、年齡、疾病、病情及藥物種類等。收集兩組患者用藥時滴速、溶媒種類、注射前用藥、注射劑配伍、注射劑劑量計時間、注射前準備等資料，對ADR的危險因素進行Logistic回歸分析。

1.3 ADR診斷標準

根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》[4]與《常見嚴重藥品不良反應技術規范及評價標準》[5]中ADR診斷標準：皮膚及附件過敏反應（皮疹、皮膚潮紅、皮膚瘙癢），呼吸系統反應（咳嗽、呼吸困難），消化系統反應（惡心、嘔吐、反胃、腹痛），心血管系統反應（血壓變化異常、心動過緩、心絞痛），運動系統異常（肢體疲倦，肌肉、關節、腰背疼痛），中樞神經系統反應（抽搐、頭暈、頭痛、麻木），其他（急性肺水腫、腎功能衰竭、靜脈炎等）。

1.4 統計學方法

采用SPSS17.0軟件包對數據行統計學分析，計數資料采用x2檢驗；對ADR危險因素進行Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ADR發生率及涉及的中藥制劑種類

49例發生ADR，發生率為2.81%。引發ADR的中藥制劑排名前3位的是刺五加注射液、痰熱清注射液、雙黃連注射液，不同種類中藥制劑ADR發生率比較差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 ADR發生率及引發ADR的中藥制劑種類[n（%）]

中藥制劑種類 使用 ADR發生

刺五加注射液 263（15.10） 9（3.42）

痰熱清注射液 216（12.40） 7（3.24）

雙黃連注射液 354（20.32） 11（3.11）

熱毒寧注射液 101（5.80） 3（2.97）

脈絡寧注射液 113（6.49） 3（2.65）

黃芪注射液 76（4.36） 2（2.63）

葛根素注射液 82（4.71） 2（2.44）

參麥注射液 176（10.10） 4（2.27）

丹參注射液 318（18.25） 7（2.20）

其他 43（2.47） 1（2.33）

合計 1742（100.00） 49（2.81）

2.2 ADR臨床特點

發生ADR的49例患者中男27例，女22例，男、女ADR發生率比較差異無統計學意義（x2=0.02，P>0.05）；ADR多發生于輸液24h內，以>60歲及≤6歲的患者為主；ADR累及組織以皮膚及其附件為主，多表現為皮疹、皮膚瘙癢等，ADR的臨床特點見表2。

表2 中藥制劑引發ADR的臨床特點

臨床特點 ADR例數 所占比例（%）

性別 男 27 55.10

女 22 44.90

年齡（歲） ≤6 15 30.61

7～18 7 14.29

19～60 10 20.41

>60 17 34.69

ADR發生時間（h） ≤1 4 8.16

1～24 32 65.31

25～48 11 22.45

>48 2 4.08

累及器官 皮膚及其附件 15 30.61

消化系統 13 26.53

呼吸系統 10 20.41

心血管系統 5 10.20

中樞神經系統 4 8.16

其他 2 4.08

臨床表現 皮膚瘙癢 16 32.65

皮疹 14 28.57

惡心、嘔吐 8 16.33

呼吸困難 6 12.24

頭暈 3 6.12

其他 2 4.08

2.3 ADR發生的危險因素

以49例發生ADR的患者作為ADR組，按1：3比例選取未發生ADR的患者147例作為對照。單因素分析結果顯示，兩組滴速、溶媒種類、中藥制劑劑量、聯合使用西藥注射劑、用藥前沖管比較差異有統計學意義（P<0.05），兩組用藥前使用其他注射劑、用藥時間比較差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

以滴速、溶媒種類、中藥制劑劑量、聯合使用西藥注射劑、用藥前沖管作為自變量，以是否發生ADR作為因變量進行非條件Logistic回歸分析，結果顯示以NaCl作為溶媒、滴速≥60滴/min是ADR發生的危險因素，注射前沖管是ADR發生的保護性因素，見表4。

表3 ADR單因素Logistic回歸分析

自變量 B SE Walsx2 OR P

滴速 0.51 0.72 297 0.89 <0.05

溶媒種類 1.63 1.31 1.95 1.33 <0.05

聯合使用西藥注射劑 0.62 0.74 1.06 0.48 <0.05

用藥前使用其他注射劑 1.80 0.81 2.36 1.19 >0.05

中藥制劑劑量 0.51 0.63 1.61 1.80 <0.05

注射前沖管 -1.46 2.07 -1.77 0.67 <0.05

用藥時間 0.19 0.73 1.12 1.21 >0.05

表4 ADR發生的多因素Logistic回歸分析

自變量 B SE Walsx2 OR P

以NaCl作為溶媒 0.81 0.80 1.53 0.79 <0.05

滴速≥60滴/min 1.08 1.21 2.42 0.65 <0.05

注射前沖管 -2.73 3.72 -2.77 0.31 <0.05

3 討論

與其他中藥制劑相比，中藥注射劑的適用范圍較廣[6]。但中藥注射劑在所有中藥制劑中引發的ADR發生率是最高的。據統計，在中藥制劑不同給藥途徑所引發的ADR中，靜脈滴注及靜脈注射占90.36%[1]。近年來，隨著中藥注射劑的廣泛使用，其引發ADR的報道逐漸增加。張海霞[7]統計報道，2012～2013年中藥注射劑引發的ADR發生率為2.34%。本研究2013年1月～2014年12月間共有1742例患者給予中藥制劑注射治療，ADR發生率為2.81%，略高于前兩年的文獻報道。

郭旭輝等[8]研究報道，中藥制劑注射治療引發的ADR患者以女性居多，男女比例為1∶2.08。本研究中，男、女ADR發生率比較差異無統計學意義（P>0.05），與郭旭輝報道略有出入，可能與本研究中女性患者偏少有關。從ADR發生的年齡段來看，錢欽[9]研究發現，老年人體質較弱，免疫力低下，ADR尤以老年人居多，約占ADR患者的56.3%。而張喜蓮等[10]研究則發現，小兒胃腸等器官組織及免疫功能等發育未完善，注射中藥制劑后易引發ADR，以≤7歲的小兒居多，占42.03%。相比西藥注射劑，中藥注射劑的起效時間較長，而其引發ADR的過程也較慢。孫長江等[11]研究認為，中藥注射劑引發ADR的時間根據患者個體差異性及藥物的性質而有所差異，ADR最快可發生于注射后1min，最慢可發生于用藥后48h，而以用藥后1～2h居多。本研究中，用藥后ADR多發生于24h內，與孫長江報道基本相符。本研究中，ADR可發生于各個年齡段，其中以>60歲的老年人及<6歲的小兒居多，而青壯年及中年人ADR發生率較低。ADR可累及的器官、組織較多，其中以皮膚及其附件、消化系統、呼吸系統損害為主，臨床表現以皮膚瘙癢、皮疹、惡心、嘔吐等為主。本研究認為，中藥制劑中具有抗原性的成分進入循環后可刺激B淋巴細胞產生免疫球蛋白E，當藥物再次進入循環時，即可與免疫球蛋白相結合，使細胞膜受到損害，釋放出組胺等活性因子而引發過敏反應。基于此，臨床在采用中藥制劑注射治療時，應加強對老年及小兒患者的監測，尤其注意觀察皮膚及胃腸道反應，及時發現ADR，并積極采取措施。因藥材質量的不穩定及制作工藝的差異，臨床對于用藥劑量、時間及配伍等也缺乏嚴格規定，導致中藥注射劑引發的不良反應原因非常復雜。部分學者研究發現，不同種類的中藥注射劑引發的ADR發生率不同。張喜蓮等[10]研究報道，在引發ADR的24種中藥注射劑中，排名前3的有雙黃連注射液、痰熱清注射液及參麥注射液。本研究中，引發ADR的中藥制劑排名前3位的是刺五加注射液、痰熱清注射液、雙黃連注射液，但不同種類中藥制劑ADR發生率比較差異無統計學意義（P>0.05），因此并未將藥物種類納入引發ADR危險因素研究。在中藥注射劑引發ADR的報道中，由溶媒不當造成的溶媒顆粒增多的案例屢見不鮮，而顆粒增加與ADR的發生密切相關。Kim等[12]研究報道，熱毒寧注射劑與0.9%NaCl注射液配伍后溶媒微粒數增多。錢欽[10]研究發現，雙黃連注射液與0.9%NaCl溶液配伍后pH降低，藥物顏色加深。本研究中，以NaCl作為溶媒引發的ADR明顯多于以葡萄糖注射液作為溶媒引發的ADR，以NaCl作為溶媒是中藥注射劑引發ADR的獨立危險因素。因此，臨床應根據所選用的中藥制劑選擇適宜的溶媒。Li等[13]研究報道，中藥制劑輸液速度≥60滴/min時，患者胸悶、頭暈、惡心等ADR的發生率是滴速<60滴/min者ADR發生率的2.7倍。本研究中，Logistic回歸分析發現，滴速過快是ADR發生的獨立危險因素。在注射前沖管是輸液護理的重要環節，一方面其可確保導管暢通，另一方面其可將導管內殘留的物質沖出，防止不相容藥物和液體的混合。本研究中，輸液前沖管是ADR發生的保護性因素。

綜上所述，常用的中藥注射劑均有可能引發ADR，臨床應注意加強對老年及少兒的監測，選擇適宜的溶媒，控制好滴速，輸液前嚴格沖管，以減少ADR發生率。

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（收稿日期：2015-04-13）