帕金森病的靜息態腦功能局部一致性研究

馮結映，黃 飚，鐘小玲，楊萬群，麥發澤

（廣東省醫學科學院，廣東省人民醫院放射科，廣東 廣州 510080）

帕金森病的靜息態腦功能局部一致性研究

馮結映，黃 飚，鐘小玲，楊萬群，麥發澤

（廣東省醫學科學院，廣東省人民醫院放射科，廣東 廣州 510080）

目的：研究在靜息狀態下帕金森病（PD）患者的腦區局部一致性（Regional homogeneity，Reho）變化特點，探討PD的可能中樞病理生理改變。方法：采用靜息態fMRI技術，收集35例PD患者及31例正常對照組（NC組）的BOLD數據，采用Reho的數據后處理方法進行分析，將PD組與NC組比較，獲取有統計學意義的差異腦區。結果：排除一些偽影、頭動較大、配準不佳的被試，最后入組PD組29例，NC組20例；所有被試均為右利手。與NC組相比，PD組Reho增高的腦區包括右側楔前葉、左側中央旁小葉、左側額內側回、左側小腦后葉；PD組Reho減低的腦區包括右側小腦后葉、右側舌回、右側顳中回、右側額下回、右側枕中回、右側額上回、右側中央前回、左側殼核、左側枕中回（P＜0．05，K＞29，AlphaSim校正）。結論：PD患者靜息態腦功能存在廣泛異常，主要表現為PD患者在紋狀體-丘腦-皮質環路相關腦區、默認網絡關鍵節點、輔助運動區等部位神經元活動異常改變。

帕金森病；磁共振成像

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一種常見的神經系統退行性疾病，多好發于中老年人，其臨床表現主要包括震顫、強直、運動遲緩和姿勢改變，隨著病程的發展，PD患者也表現出不同程度的認知功能障礙（如癡呆）、精神心理癥狀（如焦慮、抑郁）、嗅覺功能減退、睡眠障礙等。Zang等[1]提出局部一致性（Regional homogeneity，Reho）分析方法，是利用肯德爾和諧系數 （Kendall's coefficient of concordance，KCC）檢測出靜息狀態下持續活動的腦區與鄰近腦區時間序列的同步性的程度，通過分析腦區自發神經活動的一致性，推斷相應腦區的功能，現已被廣泛應用于fMRI研究中。本試驗中，筆者利用Reho分析方法，研究在靜息狀態下PD患者的腦區Reho變化特點，探討PD的可能中樞病理生理改變。

1 材料與方法

1．1 研究對象

收集2013年1月—2014年9月在廣東省人民醫院神經內科就診并診斷的PD患者35例，診斷標準參照1992年英國PD協會腦庫臨床診斷標準[2]。所有患者停用抗PD藥物12 h以上（“關”期）進行統一PD等級量表（Unified Parkinson's disease rating scale，UPDRS）評分、Hoehn&Yahr分期以及簡易智能檢查量表 （Mini-mental state examination，MMSE）評分。選取性別、年齡、受教育程度與PD組相匹配的31名正常人作為正常對照組（NC組），均為右利手。本試驗已經獲得了廣東省人民醫院倫理委員會批準，所有PD病人及正常受試者均簽署了知情同意書。

1．2 掃描方式

所有PD病人在檢查前均需暫停服用PD治療藥物（如美多芭等藥物）12 h或以上，為不影響患者的治療及日常生活，PD患者檢查前一天，在晚7點之前最后一次服用美多芭類藥物，MR檢查安排在第二天早上8點前。受試者在檢查過程中需保持清醒、安靜、閉眼。所有PD患者及NC組均進行頭顱MRI平掃（包括矢狀位、冠狀位和軸位）及靜息態fMRI掃描，采用GE 3．0T（Signa ExciteⅡ HD）超導型磁共振成像系統，8通道標準頭線圈。靜息態fMRI掃描：GRE-EPI序列，掃描參數：TR/TE=2 000ms/ 30ms，FOV=24 cm×24 cm，矩陣64×24，層面內分辨率為3．75mm×3．75mm，層厚4mm，間隔1mm，層數30。共采集186個時相，采集時間約為368 s，共獲得5 580幅圖像。解剖像掃描：以矢狀位圖像為參考，以丘腦為層塊中心，掃描基線平行于前后聯合線，層厚1mm，無間隔掃描，連續獲取146層圖像覆蓋全腦，采集時間190 s。

1．3 數據處理

在Matlab R2012a平臺上使用靜息態功能磁共振數據處理助手 （DPARSF_V2．0 Basic Edition，DPARSF；http://www．restfmri．net）[3]軟件包進行數據的預處理及后處理。

收集所有受試者的fMRI數據，將其DICOM格式轉換成NIFTI格式。剔除前10個時間點采集的數據，采用SPM8和DPARSF軟件對其剩余176個時相的fMRI數據進行預處理，包括時間校正、頭動校正、空間標準化等。采用未經平滑的濾波后數據，在DPARSF軟件進行局部一致性分析，即計算出每個體素與其鄰近的26個體素在時間序列上的一致性，得出該體素的KCC，即為該體素的Reho值。利用4mm×4mm×4mm全寬半高（Full width half maximum，FWHM）的高斯核對圖像進行空間平滑處理，以進一步提高圖像信噪比，并減少空間標準化過程引起的誤差。每個受試者得到1張Reho圖。

1．4 統計學分析

PD組和NC組的一般臨床資料（年齡、教育程度等）采用兩樣本t檢驗；性別差異利用卡方檢驗；MMSE評分采用兩樣本非參數檢驗。計量資料采用均數±標準差（±s）表示；不服從正態分布的計量資料采用中位數及四分位間距 （P25，P75）表示。使用SPSS 13．0軟件（Chicago，IL，USA）進行數據分析，P＜0．05為差異有統計學意義。

使用統計參數圖 （Statistical parametric mapping，SPM8，http://www．fil．ion．ucl．ac．uk）以及靜息態功能成像數據分析工具包（Resting state fMRI data analysis toolkit，REST，http://www．restfmri．net）[4]。PD組及NC組組內比較采用單樣本t檢驗，兩者差異采用兩獨立樣本t檢驗，AlphaSim校正。利用 REST工具包里Viewer軟件顯示結果。記錄下有統計學差異腦區的MNI坐標系及對應的體素大小和T值。

2 結果

35例PD患者中，2例患者因運動偽影影響圖像質量排除；4例患者在Z軸方位上頭動大于1．5mm排除。31例NC組中，4例被試因在Z軸上頭動大于1．5mm排除；6例被試因嚴重偽影及由額竇產生多額葉變形而排除；另外1例被試因不能忍受功能成像檢查而導致高分辨3D序列的圖像無法收集。因此，最后入組PD組病人共29例，均為右利手，男7例，女22例，年齡39～78歲，平均（59．79±10．39）歲。NC組共20例入組，均為右利手，男5例，女15例，年齡22～81歲，平均（60．10±13．92）歲。PD組與NC組中年齡、性別差異均無統計學意義 （P=0．93；P= 0．94）。PD組與NC組的MMSE評分不符合正態分布，因此2組的MMSE評分用中位數及四分位數間距表示。兩組受試者的MMSE評分差異有統計學意義 （P=0．02）；PD病組的評分較正常人對照組的評分低（表1）。

表1 PD組與NC組所有受試者的臨床資料

PD組的組內靜息態Reho經過單樣本t檢驗（P＜0．001，K＞6，AlphaSim校正）后顯示激活腦區有：右側小腦前葉、左側枕中回、左側額下回、胼胝體、右側尾狀核、左側額中回、右側額上回、左側brodmann腦區、右側額中回等（圖1）。NC組的組內Reho單樣本t檢驗（P＜0．001，K＞6，AlphaSim校正）后顯示激活的腦區有：左側小腦后葉、右側小腦后葉、左側海馬、左側額內側回、胼胝體、邊緣葉、右側額內側回、左側中央前回、右側扣帶回、右側中央前回等（圖2）。

PD組與NC組經過兩樣本t檢驗后，兩者Reho值顯示有統計學差異腦區的MNI坐標系及對應的體素大小和T值見表2。PD組與NC組Reho比較結果見圖3，彩色區域顯示兩組間相比差異有統計學意義的腦區 （P＜0．05，K＞29，AlphaSim校正）。PD 組Reho顯著增高的腦區包括右側楔前葉、左側中央旁小葉、左側額內側回、左側小腦后葉。PD組Reho減低的腦區包括右側小腦后葉、右側舌回、右側顳中回、右側額下回、右側枕中回、右側額上回、右側中央前回、左側殼核、左側枕中回（P＜0．05，K＞29，AlphaSim校正）。

表2 PD組與NC組的Reho值差異（P＜0．05，AlphaSim校正，K≥29體素）

3 討論

PD的主要病理改變是中腦黑質和橋腦藍斑色素細胞變性，導致細胞變性、缺失；黑質致密帶多巴胺能神經元減少約50%，導致黑質-紋狀體投射系統中多巴胺含量顯著減少，從而產生運動癥狀，主要特征表現為肌強直、僵直、靜止性震顫等[5]。本結果顯示，與NC組相比，PD患者中的右側小腦半球、雙側額上回、雙側額中回、左側扣帶回、左側頂上小葉、左側額下回等腦區出現顯著增高的Reho值，而右側海馬旁回、右側頂上小葉Reho值降低。

圖1 PD組的Reho值組內比較統計圖（單樣本t檢驗，P＜0．001，K＞6，AlphaSim校正）。冷色調表示PD組較NC組Reho值降低的腦區；暖色調表示PD組較NC組Reho值升高的腦區。 圖2 NC組的Reho值組內比較統計圖（單樣本t檢驗，P＜0．001，K＞6，AlphaSim校正）。冷色調表示PD組較NC組Reho值降低的腦區；暖色調表示PD組較NC組Reho值升高的腦區。 圖3 fMRI軸位圖像顯示PD組與NC組Reho值有統計學差異的腦區。冷色調表示PD組較NC組Reho值降低的腦區；暖色調表示PD組較NC組Reho值升高的腦區。

Figure 1. Results of Reho shown as a Kendall's coefficient of concordance(KCC)map across all patients with Parkinson's disease (PD)(one-sample t test，P＜0．001，with AlphaSim correction)．Hot and cold colors indicate PD-related Reho increases and decreases，respectively．Figure 2.Results of Reho shown as a KCC map across all healthy control subjects(one-sample t test，P＜0．001，with AlphaSim correction)．Hot and cold colors indicate PD-related Reho increases and decreases，respectively．Figure 3. The significant differences of Reho values was shown as a comparison of statistical parametric KCC maps between patients with PD and controls subjects(two-sample t test，P＜0．05，corrected)in the resting state．T-score bars are shown on the right．Hot and cold colors indicate PD-related Reho increases and decreases，respectively．

本研究結果顯示部分Reho異常的腦區參與紋狀體-丘腦-皮質環路的組成。在本研究中，PD組與NC組相比，左側殼核及輔助運動區（中央旁小葉）的Reho降低，提示紋狀體-丘腦-皮質環路損害與PD發生相關，這與Wu等[6]所做的研究相一致。紋狀體內的突觸聯系分別是D1興奮類多巴胺受體、D2抑制類多巴胺受體。PD患者黑質-紋狀體通路變性、功能減弱，進而使豆狀核多巴胺D1及D2受體激活減弱，減弱直接通路活動，增強間接通路活動，兩者協同作用，從而出現PD相關運動癥狀，如靜止性震顫、肌張力增高、運動遲緩和姿勢反射障礙等。

由于黑質-紋狀體環路異常，可能會引起椎體外系其他神經通路如皮質-丘腦-小腦環路腦活動的代償增加[7]。Wu等[8]研究發現PD病人會激活更多運動功能腦區去代償基底核團損傷所引起的自主活動障礙。小腦-丘腦-皮質環路參與椎體束及椎體外系的調節[9]，該環路功能障礙則出現運動及部分認知功能障礙。曾有報道指出，PD患者小腦半球的神經元活動性比NC組增高[10-11]，其深部刺激丘腦下核團會抑制小腦的葡萄糖代謝[12]。PD患者小腦半球的神經元活動增高可能是對基底節功能減退的一個功能代償[8，13]。本研究結果顯示，PD患者小腦半球的Reho值較NC組升高，提示該區域的神經元活動性增高，考慮為對紋狀體-丘腦-皮質環路功能下降的一種代償。

默認狀態網絡是指大腦在無任務的安靜、清醒狀態下存在有組織的功能活動[14-15]。默認狀態網絡主要與大腦對內外環境的監測、情景記憶提取及自我意識、持續的認知、情感活動、執行能力有著密切的關系[16]。有學者發現PD患者的默認狀態網絡的相關腦區不僅不能失激活，還表現出與正常人相反的激活與失激活的模式[17]。默認狀態網絡的功能異常可能與多巴胺神經遞質減少有關[18]。有研究發現[19]，多巴胺藥物能改善默認狀態網絡的異常改變。由此看來，PD患者在靜息態出現默狀態認網絡功能異常，因而探討PD默認狀態網絡的異常改變將有助于理解PD的發生機制以及其臨床癥狀的發生。

本研究結果顯示作為PD默認狀態網絡重要腦區的額葉中內側回神經元活動的Reho值相對于NC組減低，而楔前葉、后扣帶回的神經元活動的Reho值較NC組升高，從而間接地提示PD患者默認狀態網絡的功能異常。PD患者的默認狀態網絡功能異常能解釋PD存在的部分非運動癥狀的病理生理原因。

本文存在一定的局限性。首先，入組的PD患者未經過病理證實。其次，本研究中被試數目相對較少。而且PD患者的臨床資料多樣性也是制約本研究的一個因素。

本研究結果中PD患者全腦廣泛腦區較NC組的Reho值改變，提示PD患者全腦神經元活動的改變，而這種改變主要是由多巴胺神經遞質缺乏引起。這種簡單的、無創的研究方法可用于PD病程的嚴重程度及進展監測，可為PD患者運動及非運動癥狀的病理改變提供了靜息態功能磁共振成像的影像學依據，對未來進一步研究有一定的啟示作用。

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A resting-state functional MRI study based on regional homogeneity in Parkinson's disease

FENG Jie-ying,HUANG Biao,ZHONG Xiao-ling,YANG Wan-qun,MAI Fa-ze
(Department of Radiology,Guangdong General Hospital,Guangdong Academy of Medical Sciences,Guangzhou 510080,China)

Objective:To investigate the changes of regional homogeneity in patients with Parkinson's disease(PD)，to study the central pathophysiological changes of PD．Methods:Totally 35 patients with PD and 31 normal persons as normal controls(NC)underwent resting-state BOLD-fMRI examination．The fMRI data were processed and analysed by DPARSF V2．0 soft and REST V1．8 soft．The Reho differences between PD group and NC group was statistically analyzed．Results:Compared with NC group，PD group had significantly increased Reho values in extensive brain regions including the right precuneus，left paracentral lobule，left interior frontal gyrus，left cerebellum posterior lobe;and the decreased regional activity in the right cerebellum posterior lobe，right lingual gyrus，right middle temporal gyrus，right inferior frontal gyrus，right middle occipital gyrus，right superior frontal gyrus，right precentral gyrus，left putamen，left middle occipital gyrus(P＜0．05，K＞29，AlphaSim corrected)．Conclusions:The changes of Reho value in resting-state brain functional MRI of PD patients are extensive．The abnormal areas of neuronal activity included extensive cortex of striatal-thalamo-corti-cal loops，the default network key nodes，supplementary motor area and other parts．

Parkinson disease;Magnetic resonance imaging

R742．5；R445．2

A

1008-1062（2015）12-0844-04

2015-05-18

馮結映（1988-），女，廣東佛山人，在讀碩士研究生。

黃飚，廣東省醫學科學院，廣東省人民醫院放射科，510080。