直腸癌新輔助放化療臨床效果的評估

高衛峰綜述 李會晨審校

·綜述·

直腸癌新輔助放化療臨床效果的評估

高衛峰①綜述 李會晨②審校

直腸癌是常見的惡性腫瘤，直腸癌發病率近年有上升趨勢。全直腸系膜切除術（total mesorectal excision，TME）是直腸癌的最主要治療手段，但局部進展期直腸癌患者術后局部復發率高、保肛率低，新輔助放化療成為局部晚期直腸癌的優選治療手段。直腸癌新輔助治療后的臨床效果是臨床醫生關注的焦點。直腸癌新輔助治療效果的預測及評估關系到后續治療方案的選擇，影響患者的生存期及生活質量。

直腸癌 新輔助放化療 臨床完全緩解

直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，其治療以外科TME手術為主，臨床Ⅱ、Ⅲ期即進展期直腸癌復發率高、保肛率低，大量研究顯示：新輔助放化療可使腫瘤體積縮小，臨床病理降期，甚至達到病理完全緩解，減少復發及轉移，提高保肛率，已成為局部晚期直腸癌的優選治療手段［1-2］。

1 新輔助治療

1.1新輔助放療

新輔助放療（neoadjuvant radiotherapy，nRT）是指直腸癌手術前給予的局部放療。術前新輔助放療是進展期直腸癌的重要治療手段，優點有：1）使腫瘤縮小并降期，提高局部晚期直腸癌根治性切除率，降低局部復發率；2）通過放療使近肛門的直腸癌得以保肛，提高保肛率；3）新輔助放療術前可殺傷腫瘤細胞，降低術中擴散及種植風險；4）術前腫瘤血供較好，腫瘤內的氧含量較高，放療敏感性高，新輔助放療對腫瘤殺傷效果更強；5）術前放療急性及晚期毒性反應輕，患者易于全量放射。

1.2新輔助放化療

為進一步提高保肛率、增強降期效果、減少遠處轉移、延長生存期，在新輔助放療的基礎上聯合同步化療，即新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT），目前術前nRT或nCRT被NCCN指南推薦為中低位局部進展期直腸癌的標準治療方法。

術前新輔助治療的方案一般有：1）術前大劑量短程放療：放療總劑量25 Gy，分5次，放療后1周內手術；2）術前小劑量長程放療，每次1.8 Gy，每周5次，共5～6周，放療總劑量45～50.4 Gy，同期輔以氟尿嘧啶類為主的化療，4～8周后手術。

目前研究認為含奧沙利鉑和5-FU類的聯合放化療方案有利于降低環周切緣（circumferential resection margin，CRM）陽性率，對術前檢查考慮CRM陽性的患者可進行較積極的新輔助治療［3］。新輔助放化療并不增加手術切除的并發癥，慢性吻合口狹窄的發生率反而會降低。

1.3直腸癌新輔助治療應遵循的原則

對Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者推薦進行術前新輔助放療或同步新輔助放化療，不推薦單純新輔助化療；對

伴有遠處轉移的患者不推薦術前新輔助治療，僅對可切除直腸癌肝、肺轉移患者可行新輔助治療，以縮小病灶、殺滅潛在轉移灶。

2 cCR與pCR

新輔助治療后腫瘤完全緩解分為臨床完全緩解（clinical complete response，cCR）和病理完全緩解（patholoical complete response，pCR）。

cCR指通過臨床檢查包括指診、CT、MRI、直腸內超聲（endorectal ultrasound，ERUS）等發現瘤體完全消失。經nCRT后，部分患者達cCR。臨床常用直腸指檢、CT、MRI、ERUS、腸鏡及活檢病理等評估原腫瘤對nCRT的反應［4］。評判直腸癌nCRT后cCR比較困難，有研究［5］總結出cCR的特征包括：1）指診無腫瘤殘存；2）原發腫瘤體積縮小、MRI檢查僅見纖維化而無腫瘤殘存；3）MRI未見可疑陽性淋巴結；4）內鏡下無腫瘤殘存或只見小的紅斑狀潰瘍或瘢痕；5）殘存的潰瘍瘢痕及原腫瘤部位活檢病理證實無癌細胞。如果原腫瘤部位有深大或表淺不規則潰瘍、指檢觸及結節、狹窄阻礙直腸鏡進入提示可能腫瘤殘留。

pCR指新輔助治療后，手術完整切除的標本經病理檢查無殘留活的癌細胞。臨床完全緩解患者行根治術后，部分患者可達pCR，達pCR較未達pCR者預后好，且局部復發及轉移率低，局部晚期直腸癌nCRT后pCR率為7%～38%［6］。ERUS、MRI和PET-CT是判斷pCR的主要手段，要想更準確評價直腸癌nCRT療效，需探討新的成像技術及檢測方法。采用三維直腸內超聲（3D-ERUS）、高分辨MRI、彌散加權磁共振成像（diffusion weighted imaging MRI，DWI-MRI）、18F-FDG PET-CT及綜合多種檢查方法可提高pCR判斷的敏感性。

3 nCRT效果評估

3.1評估標準

直腸癌對放化療敏感性不同，nCRT后腫瘤有不同程度的反應，反應好者病理表現為大量癌細胞壞死、炎性細胞浸潤、纖維組織增生。直腸癌nCRT后的臨床效果，按WHO標準分為：1）CR（腫瘤完全消退），切除標本中腫瘤完全消失；2）PR（腫瘤部分緩解），腫瘤體積較術前縮小超過50%，病理示腫瘤浸潤深度變淺；3）SD（病情穩定），腫瘤體積縮小不足25%，腫瘤浸潤深度無明顯變化；4）PD（疾病進展），腫瘤體積增大，浸潤深度加深。

腫瘤消退程度反映直腸癌nCRT的效果，腫瘤消退分級（tumor regression grading，TRG）是判斷患者預后的獨立風險因素。腫瘤消退分級體系國內外以TRG和Dworak應用最廣。TRG體系分為1～5級，即：TRG 1為腫瘤完全消退，鏡下僅見纖維組織無腫瘤細胞殘留（即pCR）；TRG 2為腫瘤消退良好，鏡下僅見少量散在腫瘤細胞殘留，腫瘤組織中纖維化＞50%；TRG 3為腫瘤中度消退，鏡下可見腫瘤細胞，纖維化占25%～50%；TRG 4為腫瘤輕微消退，鏡下可見較多腫瘤細胞，瘤組織中纖維化＜25%；TRG 5為腫瘤無消退，瘤組織中未見纖維化。Dworak 5級體系分為0～4級，與TRG體系序號相反，其中0級即TRG 5（腫瘤無消退）；1級即TRG 4，依次類推，4級即TRG 1（腫瘤完全消退，pCR）。黏液湖和間質炎性反應是nCRT后常見的病理現象，cCRT后有無細胞黏液湖及炎性細胞浸潤比例可能與患者的預后相關［7］。

3.2nCRT效果的預測

新輔助放化療后良好的反應效果與患者較好的長期生存相關［8］，篩選出nCRT后可達cCR或pCR的臨床相關因素非常重要。研究表明，基因表達能幫助預測哪些患者nCRT可能有效［9］。Park等［10］的一項141例患者的回顧性研究表明，治療前CEA大于5 ng/ mL與術前nCRT反應不良相關。腫瘤缺氧降低放療療效，腫瘤中間部分氧壓與患者nCRT后無病生存率密切相關。Kalady等［11］研究顯示完成nCRT后與手術之間的時間間隔是獲得pCR的決定因素。新輔助治療后與手術間隔時間在6～8周可達到充分降期并可減少并發癥風險。但它們都不能直接反應nCRT的完全緩解率。

高分辨MRI能較準確判斷直腸癌浸潤深度、淋巴轉移、直腸系膜筋膜（mesorectal fascia，MRF）和脈管受侵（extramural venous invasion，EMVI）等，可應用于nCRT的療效評價。nCRT后進行以高分辨MRI為基礎的腫瘤消退分級（mrTRG），可對患者遠期生存進行預測并指導后續治療。EMVI即腸壁外脈管受侵，指腫瘤侵犯超過脈管系統固有層，是直腸癌的一種預后不良因素［12］。EMVI通過引起血管纖維化對nCRT起作用，可經MRI檢查發現并進行mrTRG，nCRT后EMVI纖維化顯著的患者無病生存期較好、腫瘤復發率較低。

最近，Huh等［13］研究結果顯示：腫瘤周圍浸潤范圍、肉眼可見潰瘍、術前CEA水平都可很好的預測pCR，上述三項指標在新輔助治療前均可測量出，以此三變量制作預測模型，可很好地預測nCRT效果，三者均陽性患者經nCRT后的pCR率可超過50%，而三者均陰性時pCR率僅為4.4%。有報道聯合兩種化療藥、5-FU持續靜脈輸注、大劑量（＞45 Gy）放療可提高直腸癌pCR率。

4 cCR患者的治療

nCRT后獲得cCR的患者，進一步采取何種治療措施存在一定的爭議，國內外報道的治療措施包括

三種，即根治性切除、局部切除及非手術治療的“觀察和等待”。對cCR者根治性切除被NCCN指南所推薦，回顧性研究發現達到cCR患者僅少部分獲得pCR，多數在原發灶或淋巴結中存在隱匿癌，根治性切除術是大多數醫師首選的治療方法。但因其創傷大、并發癥多、保肛概率小，根治術不能完全消除局部復發，存在手術禁忌等，致部分患者拒絕根治手術。因此提出了非手術的“觀察和等待”和局部切除的觀點。局部切除術是指將cCR患者殘留的瘢痕全層切除，近遠端、側面及深面腸周組織均保證至少1 cm陰性切緣。局部切除術相對根治術創傷小、術后并發癥少、能保留肛門括約肌功能、對性功能、排尿功能影響小，但存在腫瘤殘留的風險。“觀察和等待”是指對cCR患者采取非手術治療，進行嚴密檢查和隨訪，避免手術痛苦及創傷，通過密切觀察若發現復發，及時采取補救性處理，它被認為是根治性手術的替代療法，而且它還可預測患者可能獲得pCR［14-17］。一項對cCR患者不同處理措施預后效果的Meta分析結果［15］提示非手術治療的復發率高于根治手術，局部切除和非手術治療的遠處轉移、長期生存與根治術比較無顯著差異。但研究局部切除和非手術治療的樣本量較小、隨訪時間比較短，且nCRT后cCR需要準確的分期作支持。非手術治療和局部切除對患者的利弊及適應標準仍有待進一步研究探討。

5 展望

新輔助放化療對局部進展期直腸癌的治療效果令人滿意，但因其敏感性不同存在個體化問題，需在治療前全面分析，制定個體化治療方案。現有的臨床檢查措施并不能完全準確判斷nCRT后患者原發灶及區域淋巴結是否殘留癌細胞，因此對nCRT后的臨床腫瘤緩解程度進行精確評估仍需要進一步的研究。隨著臨床檢測技術的進步，希望能建成更加完善、標準的新輔助治療可預測模型。

1Hu XF，Huang GS，Min YF，et al.Long-term efficacy and safety of preoperative chemoradiotherapy for low rectal cancer［J］.The Practical Journal of Cancer，2013，28（6）：706-708.［胡學鋒，黃國森，閔燕飛，等.低位直腸癌術前同步放化療的遠期療效及安全性研究［J］.實用癌癥雜志，2013，28（6）：706-708.］

2Monson JR，Weiser MR，Buie WD，et al.Practice parameters for the management of rectal cancer（revised）［J］.Dis Colon Rectum，2013，56（5）：535-550.

3Gérard JP，Azria D，Gourgou-Bourgade S，et al.Comparison of two neoadjuvant chemoradiotherapy regimens for locally advanced rectal cancer：results of the phaseⅢtrial ACCORD 12/0405-Prodige 2［J］.J Clin Oncol，2010，28（10）：1638-1644.

4Zhong GX，Qi ZH，Dai Q，et al.Value of endorectal utrasound for staging rectal cancer following neoadjuvant chemoradiation therapy［J］.Medical Journal of Peking Union Medical College Hospital，2014，5（1）：54-58.［仲光熙，齊振紅，戴晴，等.直腸腔內超聲對直腸癌術前新輔助放化療療效評估［J］.協和醫學雜志，2014，5（1）：54-58.］

5Habr-Gama A，Perez RO，Wynn G，et al.Complete clinical response after neoadjuvant chemoradiation therapy for distal rectal cancer：characterization of clinical and endoscopic fingings for standardization［J］.Dis Colon Rectum，2010，53（12）：1692-1698.

6Peng HH，You KY，Gao YH，et al.Research progress on pathologic complete response after neoadjuvant chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer［J］.Chin J Gastrointest Surg，2013，16（6）：592-596.［彭海花，游凱云，高遠紅，等.直腸癌新輔助放化療后病理完全緩解的相關研究進展［J］.中華胃腸外科雜志，2013，16（6）：592-596.］

7Shen LJ，Zhang Z.Patients selection and response evaluation in neoadjuvant chemoradiation of rectal cancer［J］.Chin J Gastrointest Surg，2014，17（3）：201-205.［申麗君，章真.直腸癌新輔助放化療的適宜人群及療效評價［J］.中華胃腸外科雜志，2014，17（3）：201-205.］

8Maas M，Beets-Tan RG，Lambregts DM，et al.Wait-and-see policy for clinical complete responders after chemoradiation for rectal cancer［J］.J Clin Oncol，2011，29（35）：4633-4640.

9Agostini M，Crotti S，Bedin C，et al.Predictive response biomarkers in rectal cancer neoadjuvant treatment［J］.Front Biosci（Schol Ed），2014，6：110-119.

10 Park YA，Sohn SK，Seong J，et al.Serum CEA as a predictor for the response to preoperative chemoradiation in rectal cancer［J］.J Surg Oncol，2006，93（2）：145-150.

11 Kalady MF，de Campos-Lobato LF，Stocchi L，et al.Predictive factors of pathologic complete response after neoadjuvant chemoradiation for rectal cancer［J］.Ann Surg，2009，250（4）：582-589.

12 Chand M，Swift RI，Tekkis PP，et al.Extramural venous invasion is a potential imaging predictive biomarker of neoadjuvant treatment in rectal cancer［J］.Br J Cancer，2014，110（1）：19-25.

13 Huh JW，Kim HR，Kim YJ，et al.Clinical prediction of pathological complete response after preoperative chemoradiotherapy for rectal cancer［J］.Dis Colon Rectum，2013，56（6）：698-703.

14 Minsky BD.Rectal cancer：is'watch and wait'a safe option for rectal cancer？［J］.Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2013，10（12）：698-700.

15 Li J，Cui J，Zhang HZ.Complete clinical response after neoadjuvant therapy in rectal cancer：a Meta-analysis of prognosis［J］.Chin J Surg Onco，2014，6（2）：69-76.［李俊，崔健，張海增.直腸癌新輔助治療后臨床完全緩解患者不同處理措施預后效果的Meta分析［J］.中國腫瘤外科雜志，2014，6（2）：69-76.］

16 Habr-Gama A，Sabbaga J，Gama-Rodrigues J，et al.Watch and wait approach following extended neoadjuvant chemoradiation for distal rectal cancer：are we getting closer to anal cancer management？［J］.Dis Colon Rectum，2013，56（10）：1109-1117.

17 Smith JD，Ruby JA，Goodman KA，et a1.Nonoperative management of rectal cancer with complete clinical response after neoadjuvant therapy［J］.Ann Surg，2012，256（6）：965-972.

（2015-01-15收稿）（2015-02-27修回）

（編輯：周曉穎）

Clinical evaluation of rectal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy

Weifeng GAO1,Huichen LI2

Huichen LI;E-mail:1477546933@qq.com

Rectal cancer is a common type of malignant tumor,with increasing incidence over the previous years.Total mesorectal excision is the most important treatment for rectal cancer.Advanced rectal cancer presents high local recurrence rate and low sphincter preservation rate.For locally advanced rectal cancer,neoadjuvant chemoradiotherapy is the optimal management strategy.In this regard,clinicians have focused on investigating the clinical effects of rectal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy.Prediction and evaluation of rectal cancer after neoadjuvant therapy can be used to determine further necessary treatments,effect on quality of life,and survival time of patients.

rectal cancer,neoadjuvant chemoradiotherapy,clinical complete response

10.3969/j.issn.1000-8179.20150083

①天津市海河醫院普外科（天津市300350）；②天津南開大學人民醫院肛腸診療中心

李會晨1477546933@qq.com

1Department of General Surgery，Tianjin Haihe Hospital，Tianjin 300350，China；2Diagnosis and Treatment Center for Anorectal Diseases，Tianjin Union Medical Center，Nankai University，Tianjin 300120，China

高衛峰專業方向為胃腸道腫瘤的研究。

E-mail：gwf_7@163.com