ALK與兒童惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展*

魏嬋娟 綜述 趙強(qiáng) 審校

·綜述·

ALK與兒童惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展*

魏嬋娟 綜述 趙強(qiáng) 審校

近年來(lái)兒童惡性腫瘤的發(fā)病率有逐年增高的趨勢(shì)，高?；純侯A(yù)后差，且手術(shù)及放化療等主要治療手段的療效已經(jīng)達(dá)到平臺(tái)期。靶向治療以其可靠的療效和輕微的毒副反應(yīng)成為目前最受關(guān)注和最有前景的治療手段之一。間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）是一種受體型酪氨酸激酶，近年的研究成果表明其異常與多種兒童腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。ALK的異常形式主要包括基因融合、基因突變、基因擴(kuò)增和蛋白表達(dá)增加。隨著ALK抑制劑在臨床抗腫瘤治療中的應(yīng)用，針對(duì)ALK異常的靶向治療獲得越來(lái)越多的關(guān)注。本研究主要針對(duì)ALK在兒童惡性腫瘤中的異常以及與其發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

間變性淋巴瘤激酶 神經(jīng)母細(xì)胞瘤 橫紋肌肉瘤 炎性肌纖維母細(xì)胞瘤 間變性大細(xì)胞淋巴瘤 兒童

近年來(lái)，隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)水平和醫(yī)學(xué)科學(xué)的飛速發(fā)展，兒童先天畸形和感染性疾病已經(jīng)得到有力的控制，而惡性腫瘤卻成為1歲以上兒童死亡的第二個(gè)主要原因，僅次于意外傷害。因此，提高兒童惡性腫瘤的治愈率、改善其預(yù)后迫在眉睫。由于許多惡性腫瘤早期缺乏特異表現(xiàn)，大多就診時(shí)已屬晚期，雖然手術(shù)及放化療對(duì)其仍然是主要治療手段，但療效已經(jīng)達(dá)到了一個(gè)平臺(tái)，且毒副作用限制其應(yīng)用。隨著對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制及生物學(xué)行為研究的不斷深入，以特異性高、不良反應(yīng)輕為特點(diǎn)的分子靶向治療成為關(guān)注的焦點(diǎn)。間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）是一種受體型酪氨酸激酶，目前很多研究報(bào)道ALK與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。隨著酪氨酸激酶抑制劑在抗癌治療中的應(yīng)用以及特異性小分子ALK阻斷劑的問(wèn)世，ALK異常與兒童惡性腫瘤的關(guān)系以及針對(duì)ALK異常的分子靶向治療得到越來(lái)越多的關(guān)注和研究。如今，ALK抑制劑克唑替尼已獲FDA批準(zhǔn)用于治療ALK陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌，其作為靶向藥物在神經(jīng)母細(xì)胞瘤［1］、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤［2］以及間變性大細(xì)胞淋巴瘤［3］的臨床前期試驗(yàn)中也取得了令人鼓舞的效果。本研究主要針對(duì)ALK在兒童腫瘤中的異常以及與其發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ALK基因及其異常

ALK基因位于人類染色體2p23，編碼200 kDa的成熟ALK蛋白。人類正常的ALK是一條含有1 620

個(gè)氨基酸的單鏈跨膜蛋白。正常情況下ALK僅在神經(jīng)系統(tǒng)特異表達(dá)，其表達(dá)水平隨著腦發(fā)育成熟而下降，成熟腦組織中含量較低。自從間變性大細(xì)胞淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)了t（2；5）（p23；q35）染色體異位導(dǎo)致的NPM-ALK融合蛋白形成，隨后關(guān)于ALK異常在腫瘤中的研究逐漸增多。近年許多研究［2，4］發(fā)現(xiàn)，ALK異常存在于多種兒童腫瘤中，如神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤及間變性大細(xì)胞淋巴瘤等，其異常形式主要包括基因融合、基因突變、基因擴(kuò)增及蛋白表達(dá)增加。

2 ALK異常與神經(jīng)母細(xì)胞瘤

神經(jīng)母細(xì)胞瘤（neuroblastoma，NB）是兒童時(shí)期最常見(jiàn)的惡性顱外實(shí)體腫瘤，其發(fā)病率占兒童惡性腫瘤的8%～10%，死亡率占兒童癌癥死亡的15%［1］。高?；純侯A(yù)后差，常規(guī)治療模式下5年生存率不足40%［5］。因此，認(rèn)識(shí)NB發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵分子，并研制出針對(duì)這些分子的有效藥物對(duì)于提高患兒預(yù)后至關(guān)重要。近年的研究成果表明，除MYCN基因擴(kuò)增外，ALK突變是NB中第二常見(jiàn)的基因異常［4］。

目前報(bào)道ALK激活突變的形式達(dá)20余種［6］。ALK功能獲得性突變?cè)诩易逍院蜕l(fā)性NB中均有報(bào)道。Mossé等［7］認(rèn)為ALK蛋白的激活突變是大多數(shù)遺傳性NB的主要致癌機(jī)制，其在高危病例中的發(fā)生率為12.4%，在散發(fā)性患兒中稍低，為3%～11%。有研究［8］發(fā)現(xiàn)ALK突變發(fā)生在酪氨酸激酶高度保守的結(jié)構(gòu)域中，并且導(dǎo)致激酶活性增強(qiáng)，其中最常見(jiàn)的兩個(gè)突變熱點(diǎn)是F1174和R1275。雖然ALK突變?cè)诓煌R床分期的NB患兒中均可存在，但其發(fā)生多與臨床進(jìn)展期或MYCN基因擴(kuò)增有關(guān)，據(jù)此推測(cè)ALK突變可能預(yù)示著NB不良的臨床結(jié)局。Schleiermacher等［9］在NB復(fù)發(fā)的亞克隆樣本中發(fā)現(xiàn)了ALK新突變，從而強(qiáng)調(diào)深度測(cè)序和連續(xù)采樣檢測(cè)ALK對(duì)于治療決策具有重要意義。

神經(jīng)母細(xì)胞瘤中ALK擴(kuò)增的頻率為1%～5%［4，10］。MYCN基因位于人類染色體2p24，與ALK位點(diǎn)臨近，有研究［11］發(fā)現(xiàn)在MYCN擴(kuò)增的病例中出現(xiàn)ALK擴(kuò)增的概率更高。Hasan等［12］認(rèn)為ALK是MYCN的直接轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)。Schulte等［13］也支持MYCN擴(kuò)增與ALK擴(kuò)增/突變共同存在通常與致死性疾病相關(guān)的觀點(diǎn)。以上研究結(jié)果表明，ALK擴(kuò)增可能與NB的惡性生物學(xué)行為和不良預(yù)后有密切關(guān)系。有研究［10］報(bào)道ALK蛋白在NB中的陽(yáng)性率達(dá)50%以上，然而Yan等［14］提供的結(jié)果偏低，約10%。目前關(guān)于ALK蛋白過(guò)表達(dá)與預(yù)后之間的關(guān)系尚未形成定論［10］。

靶向抑制ALK基因可使含ALK突變/擴(kuò)增的NB細(xì)胞株出現(xiàn)細(xì)胞增殖能力下降［7］。最近，Ⅰ期臨床試驗(yàn)已完成對(duì)第一個(gè)獲得批準(zhǔn)的ALK抑制劑克唑替尼的療效評(píng)估，在NB中顯示了令人鼓舞的抗腫瘤效果［1］。然而，究竟是ALK基因突變還是蛋白表達(dá)增加對(duì)NB的預(yù)后和治療更有意義仍然存在爭(zhēng)議［13］。Schulte等［13］的研究表明無(wú)論突變型還是野生型ALK引起ALK蛋白高表達(dá)均預(yù)示著不良預(yù)后。因此，需要更深入的研究來(lái)明確ALK在NB中的致癌機(jī)制。但有一點(diǎn)值得肯定，ALK是NB臨床前期研究和臨床試驗(yàn)中非常有前景的治療靶點(diǎn)，針對(duì)ALK基因的靶向治療有望成為NB分子治療的新手段。

3 ALK異常與橫紋肌肉瘤

橫紋肌肉瘤（rhabdomyosarcoma，RMS）是兒童和青少年時(shí)期最常見(jiàn)的惡性軟組織肉瘤，占兒童惡性腫瘤的3%～7%，在美國(guó)每年約有350例新增病例確診［15］。RMS好發(fā)于頭頸部、膀胱、四肢和軀干。根據(jù)組織學(xué)類型不同主要分為兩個(gè)亞型：胚胎型橫紋肌肉瘤（embryonal rhabdomyosarcoma，ERMS）和腺泡狀橫紋肌肉瘤（alveolar rhabdomyosarcoma，ARMS）。目前其治療進(jìn)入了瓶頸期，即使經(jīng)過(guò)高強(qiáng)度、多模式的綜合治療，高?；純喝垣@益甚微，5年生存率不超過(guò)50%［16］。

RMS中同樣存在著ALK基因擴(kuò)增、突變及蛋白表達(dá)增加。有研究［15-21］表明ALK蛋白在ARMS中的陽(yáng)性率比ERMS高，前者為50%～92%，后者僅為15%～39%。Lee等［19］認(rèn)為ALK過(guò)表達(dá)是RMS一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后不良指標(biāo)。Bonvini等［17］報(bào)道ALK轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物高表達(dá)與腫瘤的惡性生物學(xué)行為、瘤體高負(fù)荷和腫瘤高分期有關(guān)。ALK在ARMS中擴(kuò)增的頻率為6%～17%［18］。有研究［18］報(bào)道在RMS中ALK基因拷貝數(shù)增加發(fā)生頻率與蛋白過(guò)表達(dá)呈正相關(guān)，預(yù)示著腫瘤擴(kuò)散及不良預(yù)后［20］，該結(jié)論與Lee等［19］基本一致。ALK在RMS中的突變同樣發(fā)生在酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域中，但發(fā)生頻率較低，約2%［18］。雖然ALK在RMS中過(guò)表達(dá)的現(xiàn)象普遍存在，但是這一現(xiàn)象背后的機(jī)制有待進(jìn)一步的研究予以明確［22］。

ALK抑制劑NVP-TAE684可降低RMS尤其是ARMS細(xì)胞系的生存能力［16］。Nishimura等［21］報(bào)道6個(gè)存在ALK過(guò)表達(dá)的細(xì)胞系中2個(gè)對(duì)ALK抑制劑敏感。以上研究為ALK抑制劑治療RMS新時(shí)代的到來(lái)奠定了基礎(chǔ)。但目前尚不清楚的是，野生型ALK蛋白過(guò)表達(dá)是否同突變型一樣對(duì)ALK抑制劑敏感，這需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)來(lái)明確。

4 ALK異常與炎性肌纖維母細(xì)胞瘤

炎性肌纖維母細(xì)胞瘤（inflammatory myofibroblastic tumor，IMT）是一種相對(duì)少見(jiàn)而獨(dú)特的間葉性腫瘤，表現(xiàn)為低度惡性或交界性腫瘤特點(diǎn)。其臨床過(guò)

程大多表現(xiàn)良性，約10%～15%的病例出現(xiàn)惡性進(jìn)展而死亡［23］。目前對(duì)于IMT的治療主要是手術(shù)切除，對(duì)于不能切除或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病例放化療等效果不佳。

有研究［24］報(bào)道50%左右的IMT存在染色體易位導(dǎo)致的ALK過(guò)表達(dá)。IMT最常見(jiàn)的染色體易位是TPM3-ALK和TPM4-ALK。李煥萍等［25］報(bào)道肺外原發(fā)的IMT多存在ALK陽(yáng)性表達(dá)。Mari?o-Enríquez等［23］發(fā)現(xiàn)少數(shù)形態(tài)學(xué)呈上皮樣或圓形細(xì)胞形態(tài)的IMT可出現(xiàn)ALK核膜和核周表達(dá)，這類IMT生物學(xué)行為具有侵襲性，易于快速局部復(fù)發(fā)并常致死，故將其命名為“上皮樣炎性肌纖維母細(xì)胞肉瘤”，該亞型至今報(bào)道僅10例左右。有關(guān)ALK融合基因在IMT中的功能研究及其與IMT臨床結(jié)局的相關(guān)性研究尚未完全明確，有待進(jìn)一步的研究探討。

應(yīng)用ALK抑制劑對(duì)ALK陽(yáng)性IMT靶向治療的臨床試驗(yàn)顯示了良好的治療效果。1例發(fā)生轉(zhuǎn)移并對(duì)化療抵抗的患者加入克唑替尼臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示反應(yīng)良好并處于無(wú)病生存中，而另1例ALK陰性患者在疾病進(jìn)展后應(yīng)用克唑替尼幾乎無(wú)反應(yīng)［2］。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，7例發(fā)生ALK重排的IMT患者接受克唑替尼治療，其中3例獲得部分緩解，4例保持疾病穩(wěn)定［26］。由此可見(jiàn)，ALK抑制劑為這種少見(jiàn)但偶爾侵襲性強(qiáng)的腫瘤帶來(lái)了更多的治療機(jī)會(huì)。

5 ALK異常與間變性大細(xì)胞淋巴瘤

間變性大細(xì)胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）屬于外周T細(xì)胞淋巴瘤，占兒童和青少年非霍奇金淋巴瘤的10%～15%，是兒童T細(xì)胞型非霍奇金淋巴瘤中最常見(jiàn)的類型［27］。兒童ALCL通常表現(xiàn)為侵襲性強(qiáng)和結(jié)外侵犯，且以ALK陽(yáng)性為主。對(duì)于復(fù)發(fā)和難治性患兒，目前尚無(wú)理想治療方法。

ALCL中ALK基因重排的陽(yáng)性率為65%～85%，主要見(jiàn)于兒童和青少年，男性為主。ALK陽(yáng)性ALCL最常見(jiàn)的核型異常是t（2；5）（p23；q35）易位，占70%～80%，該異位導(dǎo)致了NPM-ALK融合蛋白的形成、ALK蛋白過(guò)表達(dá)及組成性酪氨酸激酶激活［28］。參與易位的基因還包括TPM3、TPM4、TFG、MSN、CLTC和ATIC等［29］。對(duì)這些融合基因分析表明，其均含有ALK基因3'端編碼的胞內(nèi)激酶區(qū)的基因序列，而與ALK融合的基因片段均含有啟動(dòng)子元件和編碼介導(dǎo)自身二聚體化的序列，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)具有ALK激酶活性的融合蛋白高表達(dá)及過(guò)度激活，誘發(fā)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。由此可見(jiàn)，ALK胞內(nèi)激酶區(qū)的活性及相應(yīng)的信號(hào)通路是導(dǎo)致ALCL形成的重要分子機(jī)制。因此，除針對(duì)ALK表達(dá)、酶活性的治療外，ALK融合基因介導(dǎo)的信號(hào)通路中的關(guān)鍵效應(yīng)分子也是重要的治療靶點(diǎn)。

對(duì)ALCL患者首次直接抑制ALK是在2例復(fù)發(fā)后出現(xiàn)化療抵抗的ALK陽(yáng)性患者中進(jìn)行，2例患者均獲得完全緩解［3］。美國(guó)兒童腫瘤協(xié)作組（Children's Oncology Groups，COG）進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明克唑替尼對(duì)于復(fù)發(fā)/難治性ALK陽(yáng)性ALCL患兒具有非常好的治療效果［26］。體外實(shí)驗(yàn)［30］亦表明，克唑替尼通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡以及下調(diào)致癌蛋白對(duì)于治療NPM-ALK陽(yáng)性ALCL具有良好的抗腫瘤活性。

6 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，ALK異常與多種兒童惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，可能導(dǎo)致多條促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制凋亡的信號(hào)通路激活。因此，針對(duì)ALK畸變后激酶的自身活化或抑制其功能的治療可能最有效，選擇克唑替尼單藥或與其他通路抑制劑聯(lián)合使用。目前，ALK抑制劑在臨床抗腫瘤治療中顯示了巨大的潛力與臨床應(yīng)用前景，但需要更大規(guī)模的臨床研究明確其治療效果。迄今為止，還有很多關(guān)于ALK與癌癥的關(guān)系并未完全闡明，有待進(jìn)一步的研究明確。相信在不久的將來(lái)會(huì)有更多的惡性腫瘤患兒從ALK抑制劑的治療中獲益，期待真正實(shí)現(xiàn)以ALK異常為靶點(diǎn)的惡性腫瘤患兒的個(gè)體化治療。

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（2014-07-17收稿）

（2014-10-20修回）

（編輯：邢穎）

Correlation between anaplastic lymphoma kinase and pediatric malignancies

Chanjuan WEI,Qiang ZHAO

Qiang ZHAO;E-mail:qiangzhao169@aliyun.com

In recent years,the incidence of pediatric malignancies has gradually increased.High-risk patients have poor prognosis,and the main effect of treatments such as surgery and radio-chemotherapy has reached a plateau phase.Targeted therapy, with its reliable efficacy and mild toxicity,has become one of the most promising approaches.Anaplastic lymphoma kinase(ALK)is a receptor tyrosine kinase,and its abnormal forms include gene fusion,gene mutation,gene amplification,and protein overexpression. These aberrations play important roles in the development of childhood cancer.With the application of ALK inhibitors in clinical anti-tumor therapy,targeted ALK treatment has received increased attention.This article aims to review various studies on the relationship betweenALK aberrations and pediatric malignancies.

ALK,neuroblastoma,rhabdomyosarcoma,inflammatory myofibroblastic tumor,anaplastic large cell lymphoma,child

10.3969/j.issn.1000-8179.20141164

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院兒童腫瘤科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津市300060）

*本文課題受天津市應(yīng)用基礎(chǔ)及前沿技術(shù)研究計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：10JCYBJC11600）資助

趙強(qiáng)qiangzhao169@aliyun.com

Department of Pediatric Oncology,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China

This work was supported by a grant from the Project of Scientific Funds of Tianjin Science and Technology Committee(No.10JCYBJC11600)

魏嬋娟專業(yè)方向?yàn)閮和瘣盒詫?shí)體瘤的綜合治療。

E-mail：D I BO K V BO XFJ”126.com