嬰幼兒活體肝移植受者接受乙型肝炎核心抗體陽性供肝后的早期安全性分析

孫曉葉，高偉，蔡金貞，李俊杰，康永振，沈中陽（天津市第一中心醫院器官移植中心，天津市器官移植重點實驗室 天津 300192）

活體肝移植（LDLT）作為終末期肝病的手術治療方法之一，近年來得到迅速發展，尤其在小兒肝移植領域，因為切除供肝質量小，供者安全系數高，發展更是突飛猛進［1］。但術中難免遇到乙型肝炎（乙肝）核心抗體陽性（HBcAb+）供肝者。本研究對HBcAb+供肝者術前及術后早期資料進行收集和登記，并對受者的安全性進行評價分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組：收集天津市第一中心醫院自2010年7月至2013年12月完成的86例接受親屬活體部分供肝肝移植患兒的臨床資料，其中男性48例，女性38例；年齡（6.64±2.77）個月；體重（8.06±2.16）kg；原發疾病均為先天性膽道閉鎖，患兒術前均無乙肝感染；術前小兒終末期肝病模型（PELD）評分（15.98±13.77）分。肝移植術前行葛西手術46例，葛西術后病情無明顯緩解；未行葛西手術40例。

全部供者均為三代以內血親，自愿無償捐獻肝臟，其捐贈行為均經醫院及天津市衛生局雙重倫理委員會批準。根據供體血清HBcAb檢測結果不同可將其分為兩組：HBcAb+組32例和乙肝核心抗體陰性（HBcAb-）組54例，兩組供體乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗原（HBeAg），乙肝e抗體（HBeAb）均為陰性，乙肝病毒（HBV）復制陰性。

1.2 供者和受者術前評估及篩查

1.2.1 供者術前評估及篩查：供者入選標準為身心健康并無償自愿捐獻部分肝臟。供者和受者血型盡量相同，至少符合輸血原則。排除相關傳染性疾病。術前常規行強化CT及磁共振胰膽管造影（MRCP）重建肝血管及膽道系統，CT測定并計算全肝體積及各肝葉（段）體積。肝臟受損及肝葉（段）與受者腹腔容積不匹配者不作為供者［2］。

1.2.2 受者術前評估及篩查：患兒入選標準為肝功能失代償并伴有不同程度的生長發育停滯。嬰幼兒活體肝移植受者評估與成人基本相同，但要特別注意患兒的既往手術史、營養狀態、肺部炎癥和膽管炎癥情況，以及身體其他部位如心臟等有無畸形存在、肝臟血管有無變異等。

經過對供者和受者嚴格的評估及篩查，符合條件者經倫理委員會審批，通過審批后限期行活體肝移植手術。

1.3 供受者手術

1.3.1 供者手術：全部供者選取肝左外葉作為供肝。腹部反“L”形切口，游離切斷肝臟韌帶，游離所取肝葉的血管，確定肝臟切線，超聲刀斷離肝實質。劈離肝臟后，分別阻斷肝動脈、門靜脈和肝靜脈，并給予迅速離斷，將供肝取出。供肝一旦離體后，立即低溫保存、灌注、修整，供肝稱重。

1.3.2 受者手術：取雙側肋緣下切口，游離肝臟，在左右肝動脈及門靜脈的分叉處以遠斷離血管，結扎遠端。病肝切除后，將供肝肝靜脈與受者腔靜脈進行端側吻合，門靜脈及肝動脈行端端吻合，膽道行膽腸吻合。

1.4 受者術后治療及監測：受者術后入重癥監護病房（ICU）監護，適時轉回普通病房。給予抗排斥、預防感染、營養支持、保肝、抗凝等治療，術后定期監測血常規、肝腎功能、電解質、凝血功能及免疫抑制劑血藥濃度，多普勒超聲監測肝臟血流頻譜。

1.5 監測指標：術前1、2天及術后1、3、7、14、28天監測肝功能指標，是指總膽紅素（TBil）、直接膽紅素（DBil）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、國際標準化比值（INR）。另外記錄受體手術時間，ICU停留時間等。

1.6 統計學方法：數據統計分析采用SPSS 21.0，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間變量比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料的比較采用Fisher確切概率法檢驗；P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組一般資料比較（表1）：兩組受者平均年齡、平均體重、術前PELD評分、手術時間、ICU停留時間，以及供者平均年齡、平均體重、供肝重量比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組受者手術前后肝功能變化比較（表2）：術前1、2天及術后1、3、7、14、28天兩組受者TBil、DBil、AST、ALT、INR比較差異亦均無統計學意義（均P＞0.05）。

2.3 隨訪結果：86例受者均按時隨訪，隨訪時間為12～53個月，共5例患兒死亡，其中HBcAb+組患兒死亡3例，1例于術后第8個月因肝功能衰竭死亡，另外2例分別于移植術后1個月和術后4個月死于肺部感染；HBcAb-組患兒死亡2例，分別死于感染導致的腹瀉和多器官功能衰竭。總病死率為5.81%，HBcAb+組病死率為9.37%，HBcAb-組病死率為3.70%，兩組比較差異無統計學意義（Fisher確切概率檢驗，雙側0.356，單側0.265）。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

?

表2 兩組受者手術前后肝功能指標比較（±s）

表2 兩組受者手術前后肝功能指標比較（±s）

TB（μmol/L）術前 術后1天 術后3天 術后7天 術后14天 術后21天 術后28天HBcAb+組 32 297.95±187.41 131.84±74.66 65.93±37.69 47.31±39.17 22.42±22.49 24.53±43.96 23.02±68.33 HBcAb-組 54 300.29±232.18 131.42±83.78 65.07±45.65 48.93±37.21 23.95±17.74 22.78±26.98 25.32±70.52 t值 -0.048 0.023 0.090 -0.191 -0.348 0.228 -0.145 P值 0.962 0.981 0.929 0.849 0.729 0.820 0.885組別 例數（例）DB（μ mol/L）術前 術后1天 術后3天 術后7天 術后14天 術后21天 術后28天HBcAb+組 32 144.29±88.28 44.16±27.80 24.49±16.19 19.22±20.15 9.13±12.23 10.50±22.88 10.36±36.98 HBcAb-組 54 140.18±94.93 44.61±27.83 24.82±20.05 19.62±18.83 9.56± 8.69 9.33±15.83 10.62±34.61 t值 0.198 -0.074 -0.079 -0.093 -0.188 0.278 -0.032 P值 0.843 0.941 0.937 0.926 0.851 0.782 0.974組別 例數（例）AST（U/L）術前 術后1天 術后3天 術后7天 術后14天 術后21天 術后28天HBcAb+ 組 32 305.14±237.76 702.69±612.52 139.64±166.78 89.60 ±98.94 59.37 ±70.21 39.37 ±32.95 42.94 ±52.23 HBcAb- 組 54 264.13±198.49 636.83±576.62 115.34±138.70 82.38 ±75.26 56.02 ±48.79 45.48 ±41.39 47.14 ±35.86 t值 0.856 0.500 0.728 0.382 0.261 -0.703 -0.436 P值 0.394 0.618 0.469 0.704 0.795 0.484 0.664組別 例數（例）ALT（U/L）術前 術后1天 術后3天 術后7天 術后14天 術后21天 術后28天HBcAb+組 32 177.70±127.89 633.40±570.30 335.33±318.80 244.37±344.08 81.31±113.52 67.10±156.78 41.18± 34.94 HBcAb-組 54 145.21±134.56 1289.66±4838.88 303.63±215.23 210.53±203.24 87.66± 81.76 62.32± 65.63 76.68±108.61 t值 1.099 -0.762 0.550 0.574 -0.300 0.197 -1.737 P值 0.275 0.448 0.584 0.567 0.765 0.845 0.086組別 例數（例）INR術前 術后1天 術后3天 術后7天 術后14天 術后21天 術后28天HBcAb+組 32 1.48±0.65 1.74±0.34 1.42±0.25 1.83±1.36 1.42±1.16 1.33±1.27 2.66±7.05 HBcAb-組 54 1.43±0.49 1.60±0.49 1.37±0.23 1.60±1.21 1.54±0.69 1.54±1.37 1.17±0.81 t值 0.410 1.373 0.942 0.833 -0.616 -0.704 1.540 P值 0.683 0.173 0.349 0.407 0.540 0.484 0.127組別 例數（例）

3 討 論

由于診斷技術的提高，先天性膽道閉鎖患兒的診出率增加。部分患兒行葛西手術治療，另有一部分患兒錯過葛西手術時機。據統計，行葛西手術的患兒只有1/3可以治愈，其余2/3的患兒和錯過手術時機的患兒仍進展為肝硬化，這些患兒需要進行肝移植手術才能挽救生命［3］。LDLT是近年來逐步發展起來的一種新的肝移植方法，它的開展解決了供體肝來源問題，降低了等待移植中的病死率，同時也顯示了良好的效果，已在國內外小兒肝移植中廣泛應用［4-6］，目前術后1年生存率已達90%以上［7-8］。供體短缺已經成為肝移植發展的瓶頸，近年來，由于死囚器官應用逐漸被廢除，這一問題更為突出。在這一背景下，活體器官移植數量增加，尤其是小兒肝移植數量顯著增加。

中國人群HBV感染率為57.6%，HBV攜帶率為9.75%，肝移植供者HBV感染或攜帶率也較高。HBcAb+、HBsAg-、HBeAg-、HBeAb-、HBV 復制陰性供肝被認為是曾經感染過乙肝或者HBV潛伏在肝臟中［9-11］，但目前并無肝炎活動的生化證據。有文獻表明應用HBcAb+供肝是安全的［12］，采用HBcAb+供肝受者中短期生存率為66%～100%［13-14］。這些研究為充分利用HBcAb+供肝提供了寶貴的臨床依據，無疑將挽救更多的患者生命。對于嬰幼兒肝移植受者，如果沒有合適肝源，則面臨生命危險，為了挽救更多患兒生命，本院在應用HBcAb+供肝領域做了初步嘗試。

對于HBcAb+供肝嬰幼兒肝移植，我們在供者術前評估篩查方面給予了更多的關注。如果術前乙肝兩對半檢查提示HBcAb+，HBsAg-、HBeAg-、HBeAb-，則進一步確認HBV復制情況，確保無HBV復制才進行下一步評估。在接下來的影像學評估中，重點與影像學醫師溝通，確認供者肝臟有無實質性損傷，有無脂肪肝，甚至有無肝纖維化、肝硬化。一旦存在上述情況，立即停止進一步評估，取消供者資格。

Cholongitas等［15］對各個移植中心數據進行統計顯示，在HBcAb+供肝應用于HBsAg-的患者中，乙肝感染率為18.9%。其中有些移植中心采取預防措施，受者乙肝感染率為8.2%，而未采取預防措施的受者乙肝感染率高達28.2%。這表明對使用HBcAb+供肝的受者，采用一定的有效措施能夠預防乙肝感染。本中心在術后給予以HBcAb+供肝的患兒乙肝免疫球蛋白加或不加核苷類似物預防乙肝感染。在圍術期，密切監測肝功能恢復情況及乙肝新發情況。經積極預防，所有患兒在圍術期均無新發乙肝出現。對肝移植術后早期患兒的手術時間、ICU停留時間及肝功能恢復情況進行比較，結果顯示，HBcAb+供肝患兒的手術時間、ICU停留時間及肝功能恢復情況與HBcAb-供肝患兒差異均無統計學意義。這表明，在采取適當預防乙肝復發措施的基礎上，HBcAb+供肝至少在圍術期對患兒來說是安全的，長期的隨訪經驗有待進一步總結。