PPI與氯吡格雷的“是非恩怨”

當(dāng)前的共識認(rèn)為，接受氯吡格雷＋阿斯匹林治療的患者應(yīng)該接受PPI治療預(yù)防胃腸道出血。氯吡格雷通過細(xì)胞色素P450改變其活性代謝物。使用氯吡格雷伴有CYP2C19功能下降的患者血小板凝集功能下降，并增加了心血管事件。因?yàn)镻PI會影響CYP2C19，因此有學(xué)說提出PPI可能會干預(yù)氯吡格雷的作用。奧美拉唑，而非其他PPI，使氯吡格雷療效的生物學(xué)替代指標(biāo)惡化。一些觀察性研究表明氯吡格雷使用者聯(lián)用PPI可增加心血管事件(風(fēng)險/優(yōu)勢比=1.25-1.5)。當(dāng)效果為輕至中度，則應(yīng)懷疑隨機(jī)實(shí)驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性是否正確。在氯吡格雷使用者中奧美拉唑與安慰劑的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)并沒有顯示心血管的差異(風(fēng)險/優(yōu)勢比=1.02,0.70-1.51)。因此，目前的證據(jù)尚不能證實(shí)在使用氯吡格雷患者中使用PPI與心血管事件相關(guān)，更不用說會導(dǎo)致災(zāi)難。雖然如此，一些觀察性研究的陽性結(jié)果以及生物學(xué)模棱兩可會使一些健康患者接受PPI可以降低氯吡格雷的療效這個觀點(diǎn)。美國食品藥品管理局推薦抑制CYP2C19藥物聯(lián)合使用不應(yīng)受到鼓勵。PPI與氯吡格雷在血漿中的半衰期很短暫，理論上12-20h后分解可預(yù)防CYP代謝的競爭性抑制并且使這種潛在的、未被證實(shí)的臨床作用最小化。PPI應(yīng)該在早餐服用前使用，而氯吡格雷應(yīng)該在就寢時服用或者PPI在晚餐前服用，而氯吡格雷則在午后服用。

病例回顧

病例1 58歲男性，有十二指腸潰瘍病史3年、幽門螺桿菌感染陽性。1周前發(fā)生前間壁ST段抬高心肌梗死（心梗），冠脈造影示前降支中段狹窄90%，置入藥物洗脫支架一枚。術(shù)后接受阿司匹林、氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板和法莫替丁抑酸治療，目前無明顯腹部不適及黑便。患者是否要改用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）預(yù)防消化道出血？

病例2 62歲男性，1年前發(fā)生急性下壁心梗，冠脈造影示右冠脈中段完全閉塞，置入藥物洗脫支架一枚。術(shù)后應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷。患者偶有活動后胸痛，近1月有腹痛癥狀，糞便潛血（OB）檢查陽性。患者是否有必要延長抗血小板治療時間？

要點(diǎn)回顧

以兩例經(jīng)皮冠脈介入術(shù)后接受雙聯(lián)抗血小板治療的病例為引，福建省立醫(yī)院鄭煒平醫(yī)師等在溫習(xí)指南變更歷程的基礎(chǔ)上，對PPI與氯吡格雷的“是非恩怨”進(jìn)行了闡述，引發(fā)了大家對如何權(quán)衡心血管事件和消化道出血風(fēng)險的思考。文章刊出后，許多醫(yī)師紛紛發(fā)表觀點(diǎn)，讓我們來看看他們怎么說。

大家觀點(diǎn)

北京大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科王化虹教授、李懿璇醫(yī)師：目前關(guān)于氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑（PPI）相互作用的報告大多為臨床觀察性研究，存在很多混雜因素，證據(jù)力度較弱，且不同PPI聯(lián)用的結(jié)論亦不一致。

研究顯示目前5種PPI（奧美拉唑、蘭索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑）對CYP2C19活性具有不同的競爭性作用，其中蘭索拉唑的作用最強(qiáng)，而泮托拉唑及雷貝拉唑較弱。奧美拉唑主要通過CYP2C19和CYP3A4代謝，母體化合物與CYP2C19的親和力幾乎是其與CYP3A4親和力的10倍左右。

目前關(guān)于PPI和氯吡格雷之間相互作用的證據(jù)水平和強(qiáng)度尚不足以改變現(xiàn)有臨床實(shí)踐和指南，但相關(guān)爭論提示我們須警惕藥物間的相互作用。我們在臨床工作中應(yīng)更加注意平衡抗栓治療與出血風(fēng)險：①嚴(yán)格按照臨床規(guī)范使用氯吡格雷，如存在藥物沖突問題，應(yīng)首先關(guān)注患者生命安全，選擇進(jìn)一步處理；②對所有接受氯吡格雷治療者進(jìn)行出凝血功能等檢測，包括便潛血和血常規(guī)，必要時進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，一旦出血加用PPI并繼續(xù)密切監(jiān)測，若仍有活動性出血，須積極處理，如停用氯吡格雷或內(nèi)鏡干預(yù)。

從心腦血管疾病角度考慮，氯吡格雷獲益可能是明顯的。使用氯吡格雷要充分評估其消化道出血風(fēng)險，對高危患者采取個體化治療方案，按照臨床實(shí)際和臨床標(biāo)準(zhǔn)正確使用PPI，綜合獲益與風(fēng)險，首要保證患者生命安全是我們臨床工作的“指南”。

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科劉怡希醫(yī)師：既往PPI影響氯吡格雷代謝的研究多為回顧性分析或小規(guī)模研究，混雜因素不能去除，尚不能明確因果關(guān)系。盡管美國食品與藥物管理局（FDA）已多次發(fā)布聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和PPI的“黑框警告”，但不能一味否定二者聯(lián)用。應(yīng)權(quán)衡利弊，合理選擇治療策略，在應(yīng)用氯吡格雷的基礎(chǔ)上，“按需”使用PPI。有上消化道出血病史的急性冠脈綜合征（ACS）患者心血管事件風(fēng)險較高，雙重抗血小板治療聯(lián)合PPI可能是平衡風(fēng)險與收益的最佳選擇。各種PPI對CYP2C19的反應(yīng)不同，對高危患者選擇使用對CYP2C19影響較小的PPI是可行的。同時，新型抗血小板藥物已上市，如替格瑞洛，為非前體藥物，不經(jīng)肝臟代謝即有活性，可考慮在高危患者中代替氯吡格雷。目前研究并未發(fā)現(xiàn)替格瑞洛與PPI合用可增加不良事件發(fā)生。

武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科陳靜醫(yī)師：?現(xiàn)有指南在推薦使用PPI的同時，均表示了對PPI聯(lián)用氯吡格雷存在心血管不良事件風(fēng)險的關(guān)注。兩藥聯(lián)用導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的理論基礎(chǔ)在于PPI對氯吡格雷代謝途徑的影響。PPI與氯吡格雷聯(lián)用可因競爭酶的結(jié)合位點(diǎn)而發(fā)生藥物相互作用，其程度和結(jié)果取決于PPI對CYP450同工酶相對親和力的大小。

值得注意的是，PPI對氯吡格雷的抑制作用并非類效應(yīng)，這是由于各種PPI對CYP2C19的抑制作用不同。各種PPI在不同程度上均降低氯吡格雷的抗血小板能力，但兩藥聯(lián)用是否產(chǎn)生不良臨床轉(zhuǎn)歸尚存爭議。

根據(jù)目前研究結(jié)果，對接受抗血小板治療的患者應(yīng)評估消化道出血風(fēng)險，謹(jǐn)慎選用PPI。泮托拉唑?qū)YP2C19的影響較小，可作為PPI的首選。普拉格雷或替格瑞洛代謝不受CYP2C19多態(tài)性影響，受PPI影響也較小，未來或可作為抗血小板治療的新選擇。

來源：醫(yī)學(xué)論壇網(wǎng)