胰島素治療Ⅱ型糖尿病患者的體重管理

隨著T2DM病程的進展，患者大都需要啟用胰島素治療。胰島素本身能促進合成代謝，具有潛在的增重效應，因此臨床上更需要在血糖控制和體重增加之間達到平衡。

一、體重增加是起始和優化胰島素治療的主要障礙之一

臨床實踐中，起始胰島素存在普遍的延誤。對患者而言，社會生活的不良影響、胰島素注射疼痛、注射相關副作用及低血糖是其不愿起始胰島素治療的障礙;對于醫師來說，擔心患者拒絕或不依從治療及對超重患者體重增加、重度低血糖等副作用的擔心都影響其處方胰島素。相比較患者和醫師心理上的顧慮，胰島素引起的體重增加問題更為復雜和難以克服。

1、胰島素導致體重增加的機制：Jansen等進行了一項前瞻性研究以探討與胰島素相關的體重增加的預測因素。受試者接受胰島素治療12個月后，平均體重增加為(3.0±2.5)kg，回歸分析發現糖化血紅蛋白(HbA1c)的降低、初始胰島素劑量以及胰島素劑量的遞增均與體重的增加顯著相關。胰島素治療引起體重增加的機制包括幾個方面：首先，胰島素能促進蛋白質的合成，增加細胞內的氨基酸輸入量;其次，胰島素能直接促進肌肉和脂肪組織中的合成代謝，促進脂類生成，抑制脂類分解;第三，胰島素能降低基礎代謝率及糖尿，而能量攝入沒有相應的補償性減少。此外，患者接受胰島素治療時害怕低血糖發生會進行保護性進餐或無意識的能量攝入增加。

2、擔心體重增加影響患者及時起始和優化胰島素治療：體重增加對T2DM患者的不利影響包括生理性和心理性兩個方面。體重增加可能成為患者起始胰島素或對胰島素治療方案依從性差的原因。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)結果表明，10年的強化治療方案會導致體重平均增加4kg。強化血糖控制的治療方案長遠來看是獲益的，但體重增加與糖尿病和健康管理的目標背道而馳。超重和肥胖在T2DM患者中非常普遍，胰島素引起的體重增加對于這類患者具有不可忽視的重要影響。體重的增加能加重胰島素抵抗，使患者對外源性胰島素的需求量升高以更好地維持血糖水平。

二、糖尿病患者控制體重的獲益

一項回顧性研究對T2DM患者起始胰島素時的肥胖程度和血糖治療達標進行分析，治療24個月后，肥胖患者血糖達標率為26—31%，而正常體重患者達標率為41%(P<0.001)。有研究表明，體重的降低能夠增加胰島素的敏感性，并能降低血液和血清中的總膽固醇和甘油三酯水平，還能減少炎癥反應標記物的濃度。對減肥手術研究進行Meta分析也發現，超過78.1%的肥胖糖尿病患者手術后血糖水平都有顯著改善，胰島素水平、HbA1c和空腹血糖都顯著降低，并且這些改善與術后的體重減少呈正相關。可見，體重降低對T2DM患者血糖控制的改善非常關鍵。

2012年美國糖尿病學會/歐洲糖尿病學會(ADA/EASD)共識將體重的變化作為評價T2DM高血糖治療策略的安全性、有效性以及可行性的重要考量。《中國Ⅱ型糖尿病防治指南》也強調了體重控制對糖尿病預防以及對于超重和肥胖T2DM患者的重要性。

三、胰島素治療患者控制體重的策略

體重的維持或者減重在未患糖尿病的肥胖患者中已然非常困難，對于患有T2DM的肥胖患者則更是挑戰。體重控制對于接受胰島素治療的T2DM患者尤為重要。目前，切實有效可行的體重管理策略主要有兩種：生活方式干預，以及選擇引起體重增加較少的胰島素治療策略和種類。

1、生活方式干預

健康的飲食結構、有規律的運動和藥物治療是糖尿病管理的重要組成部分。《中國Ⅱ型糖尿病防治指南(2013版)》提出，生活方式干預是T2DM治療的基礎，應該貫穿糖尿病治療的始終，建議根據個體化差異有針對性地對患者實行醫學營養治療和運動治療方案。

糖尿病及糖尿病前期患者均需接受醫學營養治療，有專門的營養師或糖尿病教育者指導下完成。應在評估患者營養狀況的前提下，設定合理的目標，控制總能量的攝入以及各種營養素的均衡配比，從而實現維持合理體重或降低體重的目標。運動鍛煉在T2DM患者的綜合管理中也占重要地位。規律性運動能夠增加胰島素的敏感性，有助于控制血糖水平、減輕體重并降低心血管疾病的發病風險。

2、選擇引起體重增加較少的胰島素治療策略和種類

2012年ADA/EASD共識推薦以患者為中心去確定糖尿病治療的目標以及治療的策略的選擇，同時指出理想的胰島素治療是在不出現不可接受的低血糖和體重增加的情況下盡量把患者的血糖控制到接近正常的程度。鑒于體重增加可能進一步加重胰島素抵抗以及增加后續的心血管事件風險，在治療策略選擇時應盡量避免不必要的體重增加，聯合藥物選擇上考慮對體重影響小的二甲雙胍等口服降糖藥，同時在胰島素的使用中，應做到以患者為中心的個體化，選擇恰當的治療目標和策略，并及時劑量優化，減少低血糖發生，以避免防御性飲食引起的體重增加。

胰島素的種類對于體重的影響也至關重要，相對于人胰島素，胰島素類似物更好地模擬生理性胰島素模式，低血糖相關的體重改變會更少。同時，與NPH胰島素和甘精胰島素相比，地特胰島素治療引起的體重增加較少。對治療時間長于12周的隨機對照試驗進行Meta分析也顯示，使用地特胰島素患者的體重增加顯著低于甘精胰島素組。

Fajardo等在超重或肥胖[體質指數(BMI)25～40kg/m2]的271例T2DM患者中比較了每日一次地特胰島素或中效胰島素(NPH)的療效。治療26周后，兩組血糖控制效果相似，地特胰島素組體重增加顯著低于NPH組，BMI的增加也顯著低于NPH組。來自973例T2DM患者的結果顯示，接受24周地特胰島素和甘精胰島素治療后，兩個治療組血糖改善情況類似，但甘精胰島素組體重增加顯著高于地特胰島素組(體重差異：0.77kg，P<0.001)[15]。此外，觀察型研究地特胰島素每天一次注射研究(SOLVETM)的結果也顯示，血糖控制不佳的T2DM患者起始每天一次地特胰島素治療24周后，HbA1c水平顯著降低，體重也顯著降低，且隨著基線BMI的升高，體重優勢更為明顯。

地特胰島素對體重作用的機制已有廣泛的研究。對肥胖大鼠進行皮下注射4周后，地特胰島素組的食物攝入、體重增加和身體脂肪增加顯著低于甘精胰島素組和空白對照組，這提示地特胰島素能抑制高脂食物誘導肥胖的發生。來自1型糖尿病患者的結果顯示，地特胰島素和NPH治療16周后，與NPH相比，地特胰島素能顯著增加受試者餐后飽食激素的水平(腦腸肽和胰多肽)，降低能量攝入及體重的增加。與NPH相比，地特胰島素還能夠增加進入大腦中與食欲調控有關腦區的血流，并降低大腦對食物刺激的反應，這提示地特胰島素能夠作用于中樞神經系統抑制食物攝入。Hallschmid等在健康受試者中比較了短期NPH和地特胰島素輸注對受試者腦電圖參數和食物攝入的影響，研究結果表明地特胰島素能夠使大腦直流電位負向移動，并引起顯著的攝食降低(1257比1560 kcal，P<0.05)。此外，與NPH相比，等效劑量的地特胰島素對肝臟的選擇性更高，從治療效果上來看，地特胰島素更大程度上作用于肝臟而非外周循環系統，一方面能夠降低低血糖的發生，由此降低患者因為害怕低血糖而發生的預防性食物攝入；另一方面能降低外周高胰島素血癥的發生，從而降低胰島素治療引起的體重增加。

總之，胰島素治療是T2DM患者高血糖管理的必然路徑。體重的增加可能妨礙胰島素治療的及時啟用和優化，從而可能影響血糖控制，相反體重的降低對糖尿病患者具有多方面的臨床獲益。因此，體重的管理對接受胰島素治療的T2DM患者尤為關鍵。為實現最大程度的臨床獲益，T2DM的管理實踐中需要嚴格貫徹生活方式干預，同時選擇能夠引起較少體重增加的治療策略和治療藥物。

來源：中華糖尿病雜志