肝動脈灌注化療栓塞術聯合射頻消融術治療肝癌的療效與安全性分析

溫建生 李成業 吳智群 岳 琨 路紅娟

原發性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)為臨床常見惡性腫瘤，其發病率居惡性腫瘤的第5位，病死率居第3位，且近年來其發病率和病死率均有上升趨勢［1］。HCC早期確診難度較大，多數患者確診時即已發展為中晚期，失去了手術治療的最佳時機。介入治療是目前學者們普遍認可的用于晚期HCC臨床治療的方案，其中，以肝動脈灌注化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)和射頻消融術(radiofrequency ablation，RFA)為主的介入治療方法在HCC臨床治療中的應用最為廣泛［2-3］。我院自2009年開始采用TACE聯合RFA術對晚期HCC患者進行治療，取得了較好的療效，現總結報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2009年1月－2011年11月收治的不能行手術治療的HCC患者114例的臨床資料。病例納入標準［2-3］:①均經超聲診斷和(或)CT定位肝臟穿刺病理活檢證實為HCC;②均不能行手術治療，未接受其他治療;③CT或MRI檢查未見癌細胞遠處轉移;④均知情同意。病例排除標準［2-3］:①合并嚴重心、腦血管及內分泌疾病者;②合并精神疾病者;③合并其他腫瘤者及治療依從性較差者。按照隨機分組的方法將114例患者分為2組。觀察組57例，男性32例，女性25例，年齡26～74歲，平均年齡(51.3 ±12.2)歲;腫瘤大小 1.3 ～5.6 cm，平均(3.3 ±2.2)cm;肝功能Child-Pugh分級:A級 33例，B級 24例;Karnofsky(KPS)功能狀態評分70～80分;甲胎蛋白(Alpha fetoprotein，AFP)＞ 400 μg/L 者 44 例，AFP ＜ 400 μg/L者13例。對照組57例，男性33例，女性24例，年齡25～75歲，平均年齡(51.6 ±11.5)歲;腫瘤大小 1.4～5.8 cm，平均(3.5 ±2.3)cm;肝功能 Child-Pugh 分級:A級35例，B級22例;KPS評分70～80分;AFP＞400 μg/L者 45例，AFP＜400 μg/L者12例。2組患者一般資料(年齡、性別、腫瘤直徑、AFP值、肝功能Child-Pugh分級及KPS評分等)經比較，差異無統計學意義(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 設備 射頻系統:美國RITA 1500X多極射頻消融儀，射頻電極針型號為Starbust TM XL;數字減影血管照影儀:日本東芝數字減影血管照影(digital subtraction angiography，DSA)儀，Yashrio及 RH 導管型號為Terumo 5F，原裝Progreat微導絲及微導絲系統;CT:德國Emotion-16 CT機。

1.2.2 治療方法 對照組接受TACE治療。經股動脈穿刺插管，常規行肝動脈及腸系膜上動脈造影以確定腫瘤病灶大小、部位及其供血情況，并觀察腫瘤細胞是否侵犯門靜脈及其侵犯程度。超選擇至腫瘤供血動脈，經導管注入奧沙利鉑(用量為130 mg/m2，江蘇奧賽康藥業股份有限公司生產)并注意控制注射時間大于15 min。再將栓塞劑碘化油及吡柔比星(用量為25～40 mg/m2，萬樂藥業有限公司生產)混合液緩緩注入導管，進行栓塞治療。碘化油用量一般為10～15 ml，對于超過20 ml仍未能栓塞的腫瘤動脈血管應另加注入膠海綿顆粒(直徑1 000 μm)，直至血流瘀滯。

觀察組于TACE治療后2～3周經DSA引導下行RFA治療。治療前經DSA正位及側位透視，觀察碘化油沉積以明確腫瘤部位、大小，確定進針方向和角度，再行穿刺治療。調整多極射頻消融儀工作頻率為400 kHz，控制射頻針尖溫度為90～110℃。患者常規靜脈麻醉后，于穿刺點處行0.2～0.3 cm進針切口，經DSA引導下穿刺，根據腫瘤大小，分別采用多針、多點及多層面重疊的方法進行治療，治療范圍應覆蓋全部病灶并超出病灶邊界1.0 cm處。一個位點射頻消融治療完成后應行針道射頻止血，并應密切觀察有無氣胸發生。

1.3 觀察指標

(1)比較2組治療前及治療后12個月的AFP值、腫瘤體積及腫瘤完全壞死率等指標的變化，比較2組治療后腫瘤血供消失率及腫瘤完全壞死率［4-5］。(2)療效評價:治療后12個月，根據WHO有關實體腫瘤療效評價標準統計分析治療效果，療效評價分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)及進展(PD)。治療總有效率計算公式為:(CR+PR)/總病例數×100%。(3)隨訪1年、2年及3年生存率。(4)統計分析2組治療中的不良反應發生情況。

1.4 統計學分析

所有研究數據輸入Excel表格進行統計分析。應用SPSS 17.0統計學軟件進行數據處理。計量資料采用(均數±標準差)(s)的形式表示，采用t檢驗;計數資料采用百分比(%)的形式表示，行χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前及治療后主要指標比較

2組治療后AFP值及腫瘤體積變化與治療前比較均有改善，治療前后比較差異均有統計學意義(P＜0.05)。治療后12個月觀察組AFP值及腫瘤體積變化均優于同時段的對照組，2組比較差異有統計學意義(P ＜0.05)。見表1。

2.2 2組腫瘤完全壞死率比較

觀察組腫瘤血供消失率及腫瘤完全壞死率均優于對照組，2組比較差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

2.3 治療總有效率比較

治療后12個月，觀察組治療總有效率為84.21%，高于對照組的64.91%，2組比較差異有統計學意義(χ2=8.663，P ＜0.05)。見表3。

表1 2組治療前及治療后主要指標比較(n=57，s)

表1 2組治療前及治療后主要指標比較(n=57，s)

注:*為與治療前比較，P＜0.05。

組別 AFP/(μg·L-1)腫瘤體積/cm3治療前 治療后觀察組 1899.4 ±213.3 233.3 ±23.5* 70.4 ±12.3 11.8 ±3.3治療前 治療后*對照組 1866.5 ±321.2 654.4 ±112.1* 69.9 ±13.2 23.4 ±7.5*t/χ2 0.088 0.043 0.102 0.040 5.443 1.909 6.554 1.870 P

表2 2組腫瘤完全壞死率比較(例，%)

表3 2組近期療效評價比較(例，%)

2.4 隨訪生存率

觀察組1、2、3年隨訪生存率均高于對照組，2組比較差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 2組患者1年、2年及3年隨訪生存率(例，%)

2.5 不良反應發生情況

TACE治療后常見不良反應為惡心、嘔吐、發熱等栓塞后綜合征，RAF治療后常見并發癥為低熱、肝區疼痛及血清轉氨酶升高等，經止吐、抑酸及鎮痛、保肝藥物對癥治療后恢復。2組患者均能耐受治療。

3 討論

TACE為目前治療中晚期HCC的首選介入治療方案，其相對于全身化療而言，具有集中治療病灶區域的優勢，還可以對血管進行栓塞以阻止癌病灶的血液供應，從而最大限度地殺死癌細胞、保存肝臟功能并減少治療中的毒副作用［6］。但有學者［7］研究表明，TACE對中晚期HCC的治療僅可達到不超過40%的腫瘤完全壞死率，這可能與癌組織由多支動脈供血有關。當病灶區域的血管栓塞后，其他側支循環又會出現，導致了腫瘤繼續生長。此外，TACE對于混合型肝癌的療效較差，可能與混合型肝癌的血供缺乏，化療藥物及栓塞材料難以有效地灌注在血管中有關［8］。趙增富等［9］在一項研究中表明，采用TACE對晚期HCC患者治療后，腫瘤血供消失22.5%，腫瘤完全壞死率為25.0%，表明單純TACE治療后腫瘤仍有可能復發或轉移，必須給予高度重視。

RFA是利用射頻熱效應將組織中的極性分子加熱振蕩的原理，促使靶區凝固和滅活，從而達到治療目的。通過射頻針可將局部溫度提高到100℃～120℃，熱能可導致局部細胞組織壞死、變性，還可使腫瘤吸收血管組織凝固、破壞細胞器，抑制腫瘤細胞遠處轉移;同時，射頻效應還具有增強免疫力的作用。Min等［10］的研究表明，RFA可對直徑在5 cm以內的HCC具有較好的治療作用，但對于直徑大于9 cm的HCC，其仍不能達到較好的腫瘤完全壞死率。因此，越來越多的學者們將TACE聯合RFA對HCC進行治療，其目的是為了提高腫瘤完全壞死率和抑制局部復發，改善患者的生存狀態。Ron等［11］對比分析了TACE聯合RFA對HCC的臨床治療效果，該研究發現，聯合治療可將直徑≤3.0 cm的腫瘤完全壞死率提高至94.8%，對于直徑＞5.1 cm的腫瘤，其完全壞死率也可達到56.0%，表明了聯合治療具有較高的應用價值。

本文中，我們對57例HCC患者采用TACE聯合DSA引導下RFA術治療。DSA透視下，可更加清晰地觀察膈頂及結腸部位的病灶，為射頻治療提供更加準確的視野，以便對腫瘤進行多位點射頻治療，從而提高治療效果。本文研究表明，觀察組治療后12個月AFP值、腫瘤體積及、腫瘤血供消失率及腫瘤完全壞死率變化均優于對照組，觀察組治療總有效率高于對照組(84.21%vs 64.91%)，2組比較差異均有統計學意義(P ＜0.05)。與宋杰等［12］的研究和報道結果基本相近，表明了聯合治療方案可提高腫瘤完全壞死率和治療有效率，改善患者的臨床癥狀。此外，本研究還表明聯合治療組1年、2年及3年隨訪生存率均高于對照組(P ＜0.05)，與任勇軍等［13］的研究結果基本相近，進一步說明了聯合治療可控制腫瘤病灶，延長患者的生存期。不良反應方面，聯合治療組患者均能耐受治療，也表明了聯合治療的安全性較好。

綜合全文，TACE聯合RFA術治療HCC可提高患者的治療有效率、腫瘤完全壞死率，控制腫瘤病灶，延長患者的生存期，具有較高的臨床應用價值。

［1］Lao XM，Luo G，Ye LT，et al.Effects of antiviral therapy on hepatitis B virus reactivation and liver function after resection or chemoembolization for hepatocellular carcinoma〔J〕.Liver Int，2013，33(4):595-604.

［2］錢 亭，尹化斌.功能MRI評價肝癌經肝動脈灌注化療栓塞術療效的研究進展〔J〕.中華放射學雜志，2013，47(7):669-670.

［3］耿建利，李秀軍，高若輝，等.CT引導下射頻消融術治療肝癌效果觀察〔J〕.山東醫藥，2011，51(34):49-50.

［4］陳寶定，薛 玉，陳德玉，等.經皮射頻消融術對肝癌患者圍術期肝功能的影響及相關因素分析〔J〕.山東醫藥，2012，52(3):81-82.

［5］Shi XJ，Jin X，Wang MQ，et al.Effect of resection following downstaging of unresectable hepatocelluar carcinoma by transcatheter arterial chemoembolization〔J〕.Chin Med J(Engl)，2012，125(2):197-202.

［6］韓成龍，馬亦龍.洛鉑在肝動脈化療栓塞術中治療原發性肝癌的近期療效觀察〔J〕.實用醫學雜志，2014，9(13):2160-2162.

［7］Peng ZW，Guo RP，Zhang YJ，et al.Hepatic resection versus transcatheter arterial chemoembolization for the treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus〔J〕.Cancer，2012，118(19):4725-4736.

［8］裴志東，倪明立.肝動脈栓塞化療聯合氬氦刀冷凍消融治療不能手術的中晚期肝癌35例〔J〕.腫瘤研究與臨床，2012，24(7):466-468.

［9］趙增富，王如芳，趙付憲，等.肝動脈栓塞聯合射頻消融治療肝癌40例療效分析〔J〕.山西醫學雜志，2014，43(5):587-589.

［10］Min YW，Kim J，Kim S，et al.Risk factors and a predictive model for acute hepatic failure after transcatheter arterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma〔J〕.Liver Int，2013，33(2):197-202.

［11］Gaba RC，Brodsky TR，Knuttinen MG，et al.Hepatic arterial changes following iodized oil chemoembolization of hepatocellular carcinoma:Incidence and technical consequence〔J〕.Artery Res，2012，6(1):21-27.

［12］宋 杰，王黎洲，李 興，等.肝動脈灌注化療栓塞聯合DSA引導下射頻消融術治療肝癌100例療效評估〔J〕.介入放射學雜志，2013，22(10):810-813.

［13］任勇軍，趙彩霞，楊 林，等.射頻消融術聯合肝動脈灌注化療栓塞術治療中晚期原發性干細胞肝癌的療效分析〔J〕.中華臨床醫師雜志(電子版)，2013，7(11):4727-4729.