經尿道膀胱腫瘤電切術聯合化療治療T2a及T2b期膀胱癌的臨床觀察

羅建斌

在過去的二、三十年間，肌層浸潤性膀胱癌患者的術后生存率得到很大的改善。斯金納和Lieskovsky報道，40%的患者通過根治性膀胱切除術可以治愈，而其余大部分因轉移性疾病在3年內死亡［1］。帕加諾報道T2a患者5年生存率為31%，T2b腫瘤患者5年生存率為21%。由Gospodarowicz等報道自由基無線電療法治療的肌層浸潤性膀胱癌，121例患者的5年生存率高達44%［2］。但是肌層浸潤性膀胱癌的最佳治療仍不清楚，但是保留膀胱卻是一個極有吸引力的手術方法。文獻報道經尿道膀胱腫瘤電切術聯合化療治療就能實現保留完整膀胱的治療目標。因此本研究旨在評估經尿道膀胱腫瘤電切術聯合化療治療T2a及T2b期膀胱癌的臨床效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

50例患者平均年齡69歲，其中男性36例，女性14例;19例T2a期，31例T2b期。所有的腫瘤都是單獨的，大部分直徑＜5 cm(中位數3，范圍1～7)。50例膀胱細胞癌(TCC)隨機分為2組。實驗組25例行“完整的”TUR處理，隨后進行2～6個周期的順鉑(70 mg/m2)和甲氨蝶呤(40 mg/m2)化療。對照組25例行普通切除術進行治療。所有患者治療前接受CT和細針穿刺活檢(如果適用)。排除標準:腎功能異常(血清肌酸酐＞140 mmol/L)、白細胞計數＜3.5×109/L或血小板＜120×109/L的患者，患者不適合進行化療，確認轉移者。

1.2 治療方法

實驗組:化療方案為預水化后的第1天給予順鉑70 mg/m2輸液4 h，第8、15天加注甲氨蝶呤40 mg/m2，每6 h用15 mg葉酸搶救，持續24 h。TUR結束后的3周內進行化療，并且經3個治療周期后，采用膀胱鏡，雙手觸診和全層TUR活檢評估任何殘留病變或腫瘤部位。若無腫瘤存在，則病情得到鞏固，繼續新的化療周期。順鉑/甲氨蝶呤變化周期的總數在2～6之間。對照組:行普通切除術進行治療。

1.3 統計學方法

數據采用SPSS 20.0統計軟件進行分析。疾病特異性生存率和總生存率分別根據Kaplan和Meier法描述的方法計算。P＜0.05認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 術中和術后相關數據結果及組間患者數據比較

實驗組，TUR，順鉑/氨甲喋呤聯合治療具有很好的耐受性。目前無治療相關的死亡病例，只有2例患者出現化療相關的并發癥。1例出現嚴重的順鉑腎毒性需要透析1個周期，另1例出現敗血癥繼發性中性粒細胞減少。惡心，口腔潰瘍為常見并發癥。

對照組6例患者，TUR根治膀胱圓頂腫瘤導致腹腔內穿孔，并立即行剖腹探查術和膀胱部分切除術治療。

2組均一次性成功完成手術。2組的手術時間、出血量、尿管留置時間及住院天數經方差分析，差異均有統計學意義(P＜0.001)。見表1。

表1 2組術中和術后各數據比較(s)

表1 2組術中和術后各數據比較(s)

/min 40.6 ±12.1 95.0 ±14.0 475.61 ＜0.001出血量/ml 42.3 ±11.2 99.0 ±15.5 739.92 ＜0.001尿管留置時間/天 6.5 ±2.4 10.8 ±2.0 320.15 ＜0.001住院天數/天F P手術時間指標 實驗組 對照組8.9 ±3.0 15.5 ±2.5 112.90 ＜0.001

2.2 局部復發

50例病患經治療后3個月復查。實驗組15例持續肌層浸潤性TCC，4例原位癌皆無復發，其余6例復發;復發患者中4例復發位置相同，2例復發位置不同。對照組隨訪期間12例患者發生表淺復發，需要內鏡治療。隨訪11.4個月后，實驗組8例出現局部復發浸潤性癌，行部分或根治性膀胱切除或根治性放射治療(2例Ta/T1，3例Ta/T1+原發癌，3例原發癌);8例中6例在相同位置復發原發腫瘤;其余2例為新的T3腫瘤，且復發位置不同。對照組12例患者為復發性淺表性疾病(3例Ta/T1，3例Ta/T1+原發癌，6例原發癌)。這些患者經TUR治療或膀胱內灌注治療。見表2。

表2 局部復發率/例

2.3 生存率

實驗組T2a患者10例，5年總體生存率為7例(70.0%)，T2b患者15例，5年總體生存率為8例(53.3%)，對照組T2a患者9例，5年總體生存率為5例(55.6%)，T2b患者16例，5年總體生存率為7例(43.7)%，見表 3、圖 1。

表3 2組患者5年疾病特異性生存率/%

圖1 所有患者總體生存率曲線

3 討論

膀胱癌近年來發病率呈現上升趨勢［3］。膀胱癌發病率受到性別、年齡、生活習慣以及文化教育程度的影響。曾有研究報道，諸多膀胱癌致病因素中，吸煙位居第一。吸煙可造成50%的患病率，且同時受到煙齡和成癮度的影響［4］。此外，長期接觸化工產品也是另一重要的致病危險因素。膀胱癌的另一自身風險為尿路上皮腫瘤，研究結果發現尿路上皮腫瘤引起的膀胱癌比率為15% ～50%［5］。膀胱受傷、炎癥會出現血尿，血尿也是膀胱癌的病癥之一［6］。尿頻、尿急、排尿困難和盆腔疼痛為膀胱癌另一類常見的癥狀。隨著病情的惡化，膀胱癌會累及腎臟、下肢，此時多為晚期膀胱癌。

保守方法治療肌層浸潤性膀胱癌已不是一個新的概念。根據以往的研究報道，膀胱部分切除術因其較高的局部復發率而受限于臨床應用［7］。因此，降低局部復發率是評估此種治療方法成敗的關鍵。本研究結果顯示，50例病患經治療后3個月復查。實驗組15例持續肌層浸潤性TCC，4例為原位癌皆無復發，其余6例復發，其中4例復發位置相同，2例復發位置不同。對照組隨訪期間12例患者發生表淺復發，需要內鏡治療。隨訪11.4個月后，實驗組8例出現局部復發浸潤性癌，其中6例在相同位置復發原發腫瘤;其余2例為新的T3腫瘤，且復發位置不同。對照組12例患者為復發性淺表性疾病(3例Ta/T1，3例Ta/T1+原發癌，6例原發癌)。實驗組T2a患者10例，5年總體整存率為7例(70.0%)，T2b患者15例，5年總體整存率為8例(53.3%)，對照組T2a患者9例，5年總體整存率為5例(55.56%)，T2b患者16例，5年總體整存率為7例(43.7%)，2組患者存在顯著差異。此外，本研究TUR化療患者大多為單發腫瘤，所有患者的腎功能正常，適合化療。本研究中多數患者具有可觸及的膀胱外腫塊。鑒于該研究樣本數量小，混雜因素引起的數據誤差還需要大樣本研究加以確證。

相關研究人員擔心，膀胱部分切除會導致膀胱癌向外側擴散。本研究雖然對此進行關注，但還沒有收集到有力證據支撐;反而發現在本項研究中進行膀胱切除或根治性放療的患者無癌癥擴散現象。矛盾結果可能是由于內窺鏡技術和術后管理不同。實驗組所有患者行TUR后的3周內開始化療，化療引起的并發癥顯著高于對照組，但是對照組中腹膜腔穿孔也應該引起關注，因為腹膜腔穿孔可引起惡性細胞腹膜內擴散。本研究中，我們首選甲氨蝶呤聯合順鉑，發現此種聯合療法能夠提高患者的耐受性，實驗組44%的患者出現惡心和嘔吐。Johnson等［8］報道甲氨蝶呤和卡鉑聯合誘導化療，引發22%的中性粒細胞減少癥。惡心，嘔吐和消瘦是本研究中最常見的副作用，并且實驗組高于對照組，2組的急性毒性具有顯著差異。

尿道膀胱腫瘤電切術時應該非常謹慎，一旦發現腫瘤侵入深部肌肉，并存在腹腔穿孔的風險時，應該放棄TUR。針對膀胱保留術的患者，進行長期膀胱鏡隨訪是必要的。本研究，初次隨訪時發現1例原發癌患者，隨后陸續發現9例原發癌患者。可見，淺表腫瘤復發很可能是影響膀胱保留術患者預后的因素之一。

總之，本研究結果證明尿道膀胱腫瘤電切術聯合化療能夠控制T2a及T2b期膀胱癌，能夠維持60%的患者的膀胱功能，并降低患者復發率與病死率，值得臨床推廣。

［1］田 軍，李長嶺，馬建輝.羥基喜樹堿術后即刻灌注聯合維持灌注預防非浸潤性膀胱癌復發的長期療效分析〔J〕.中國腫瘤臨床，2012，29(2):105-106.

［2］陳學建，夏振和，陳茂章.四種化療藥物膀胱灌注預防淺表性膀胱癌經尿道膀胱腫瘤切除術后復發的成本-效果研究〔J〕.中國全科醫學，2012，15(19):2188-2190.

［3］張曉前，苑天文，王麗花.經尿道膀胱癌電切術后膀胱灌注化療聯合髂內動脈灌注化療的療效分析〔J〕.腫瘤研究與臨床，2011，23(4):271-273.

［4］朱錦智，姜 哲，姚志敏.經尿道膀胱腫瘤電切術治療膀胱腫瘤46例臨床觀察〔J〕.中國實用醫藥，2013，8(12):94-95.

［5］徐燕舞，呂文輝.經尿道電切術聯合吡柔比星膀胱灌注治療腺性膀胱炎的療效觀察及護理體會〔J〕.中國藥業，2011，20(3):71-72.

［6］趙紅星，錢宇峰，邵四海.術前動脈化療栓塞聯合膀胱內灌注對Ta-T1期淺表性膀胱癌復發和生存期的影響〔J〕.醫學研究雜志，2013，42(5):109-113.

［7］陳毅章.根治性經尿道膀胱腫瘤電切術加化療治療肌層浸潤性膀胱癌的療效分析〔J〕.臨床醫學，2013，33(9):50-51.

［8］Johnson WJ，DiMartino MJ，Meunier PC，et al.Methotrexate inhibits macrophage activation as well as vascular and cellular inflammatory events in rat adjuvant induced arthritis〔J〕.J Rheumatol，1987，15(5):745-749.