舒尼替尼治療腎轉(zhuǎn)移癌療效的影響因素分析

李 昊 姚啟盛 陳從波 楊 勇 龔小新 黃 力

腎癌為泌尿系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一，在成人腎臟惡性腫瘤中的發(fā)生率可達(dá)80% ～90%，在全球范圍內(nèi)每年患者數(shù)量以2%～3%的速度增長，且存在著地區(qū)差異性［1］。目前我國的腎癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢，對于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌，手術(shù)治療預(yù)后較差，放化療效果不理想［2］。近年來隨著小分子靶向藥物的研究問世，為轉(zhuǎn)移性腎癌患者提供了1種新的藥物治療途徑，其中以舒尼替尼類為代表的藥物療效能夠使患者中位總生存時間(overall survival，OS)達(dá)到 2 年以上［3-4］。本次研究針對舒尼替尼個體化用藥方案治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的療效和安全性進(jìn)行回顧性分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2008年9月－2013年4月來我院診治的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的患者54例，其中男性35例，女性19例。患者年齡為23～69歲，平均(43.12±10.43)歲。本次研究中確診病例通過手術(shù)或腎穿刺活檢證實(shí)，分別為44例和10例，所有患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的診斷分別在初診(29例)和根治性腎切除術(shù)后(25例)，轉(zhuǎn)移發(fā)生在術(shù)后3～118個月，平均(53.63±14.31)個月。轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌主要為腎透明細(xì)胞癌(36例)和乳頭狀腎細(xì)胞癌(18例)。除5例患者接受過白細(xì)胞介素-2(IL-2)或 α-干擾素(INF-α)治療外，其余患者未經(jīng)治療，所有患者均知情同意接受舒尼替尼治療。隨訪時間為6～67個月，平均(32.43±10.83)個月，給予舒尼替尼治療周期為12～29個周期，平均(18.54±4.45)個周期，兩組的詳細(xì)資料見表1。

表1 舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性細(xì)胞癌患者的一般臨床資料(例，%)

1.2 方法

主要針對患者的身體狀況進(jìn)行不同劑量的舒尼替尼給藥，主要有兩種方案。標(biāo)準(zhǔn)方案:給予患者舒尼替尼50 mg/d，連續(xù)服用4周后停藥2周，觀察患者的身體狀況及藥物不良反應(yīng)，若不能耐受則需調(diào)整劑量，使用調(diào)整方案。調(diào)整方案給予患者舒尼替尼37.5 mg/d，服用4周后停藥2周或連續(xù)服用。除此兩種給藥劑量外，具體劑量調(diào)整根據(jù)實(shí)際患者個人體質(zhì)狀況制定個體化治療方案。出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或病情惡化時須停止用藥，改用其他治療方案。本次研究中入組患者均告知詳情并簽署知情同意書。

1.3 觀察指標(biāo)及評估方法

1.3.1 評估方法 本次研究中采用CT或MRI等影像學(xué)檢查方法對可測量轉(zhuǎn)移性病灶進(jìn)行療效評價;采用全身骨掃描聯(lián)合CT對轉(zhuǎn)移至骨的病灶范圍、嚴(yán)重程度進(jìn)行評估。治療期間每隔3周復(fù)查一次，包括一般生命體征、血尿常規(guī)、心電圖及甲狀腺功能檢查等，轉(zhuǎn)移性病灶的藥物療效評價每6～8周行CT或MRI復(fù)查一次。

1.3.2 評估標(biāo)準(zhǔn) 采用實(shí)體瘤的治療效果評價標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)對治療療效進(jìn)行評估［5］:所有目標(biāo)病灶消失為完全緩解(complete remission，CR);基線病灶長徑總和縮小≥30%為部分緩解(partial remission，PR);基線病灶長徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD為疾病穩(wěn)定(stable disease，SD);基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶為疾病進(jìn)展(progression disease，PD)。腫瘤客觀緩解率(objective remission rate，ORR)=CR+PR，疾病控制率(DCR)=PR+CR+SD。目標(biāo)病灶的縮小比例的計(jì)算方法:縮小比例=(基線最大徑-復(fù)診最大徑)/基線最大徑×100%，觀察指標(biāo)包括無進(jìn)展生存期(progression-free-survival，PFS)和 OS，根據(jù)化療藥物毒副反應(yīng)評判標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC-3.0版)對藥物不良反應(yīng)進(jìn)行評價。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)應(yīng)用 SPSS 16.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料行卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料用s表示，組間比較行t檢驗(yàn)，單因素分析使用Kaplan—Meier法，多因素分析使用COX回歸模型，P＜0.05，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療療效評價

治療過程中，大部分患者的病情得到緩解或穩(wěn)定，其轉(zhuǎn)移瘤的最大徑縮小程度為－24% ～100%，平均為27.45%;轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞癌最大徑縮小范圍為－23%～100%，平均30.32%;轉(zhuǎn)移性乳頭狀腎細(xì)胞癌最大徑縮小范圍為－27% ～100%，平均23.65%。治療的RECIST療效評估結(jié)果見表2。

表2 舒尼替尼治療療效評估結(jié)果(例，%)

2.2 總體生存狀況分析

截至2014年5月，在對接受舒尼替尼治療的所有患者的復(fù)查隨訪中，病情進(jìn)展的患者 48例，占88.89%;死亡 25 例，占 46.30%(25/54)。患者 1 年生存率為 90.74%(49/54)，2年生存率為 75.93%(41/54)。總生存期為6～67個月，平均(40.12±5.67)個月，患者無進(jìn)展生存期為13～24個月，平均(16.34 ±1.76)個月。

2.3 轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌生存危險因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，在腎細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移至肺或淋巴結(jié)的33例患者中，中位PFS為19個月，中位OS為49個月;而在有肺或淋巴結(jié)外轉(zhuǎn)移的21例患者中，中位PFS、OS分別為9個月、26個月，兩者差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);另外，單一器官轉(zhuǎn)移的患者接受舒尼替尼治療后2年生存率為65%，而多器官轉(zhuǎn)移的患者2年生存率明顯下降僅18%，兩組患者在PFS、OS的比較上，單一器官轉(zhuǎn)移生存時間約為多器官轉(zhuǎn)移患者兩倍，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);而轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌中位PFS、OS分別為16個月、37個月，高于轉(zhuǎn)移性腎乳頭細(xì)胞癌的15、36個月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.145、0.241)，結(jié)果見表 3。

2.4 舒尼替尼治療的多因素分析

多因素分析統(tǒng)計(jì)顯示，影響轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的療效的獨(dú)立因素為腫瘤轉(zhuǎn)移部位，轉(zhuǎn)移至肺或淋巴結(jié)的患者的生存狀況較好(RR=0.087，P=0.0076)，結(jié)果見表4。

2.5 舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的不良反應(yīng)

藥物治療過程中，發(fā)生不良反應(yīng)的患者有53例，占98.15%，其中發(fā)生率前三位的分別是高血壓、手足綜合征、白細(xì)胞減少，其次包括口腔黏膜炎癥、血小板減少、甲狀腺功能低下也較為常見，但三級及以上的不良反應(yīng)較少。根據(jù)患者的不同病況，部分采取劑量調(diào)整方案，但仍有34例患者在接受治療中出現(xiàn)過一次3級及以上的不良反應(yīng)，對患者采取減藥或停藥處理，標(biāo)準(zhǔn)劑量組和調(diào)整劑量組減停藥發(fā)生率分別為63.64%(14/22)、34.37%(11/32)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.490，P=0.034)，見表5。

表3 舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌的Kaplan—Meier單因素生存分析(s)

表3 舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌的Kaplan—Meier單因素生存分析(s)

項(xiàng)目 例數(shù) PFS/月 P值 OS/月 P值0.243 0.087＞50 34 17.12 ±3.45 43.88 ±10.43≤50 20 16.06 ±2.67 39.21 ±7.65性別 0.132 0.211男性 35 15.45 ±1.83 42.73 ±5.89女性 19 16.31 ±2.21 40.86 ±3.47 MSKCC 評分 0.104 0.002 0 ～1 51 17.04 ±1.65 44.35 ±7.34≥2 3 15.34 ±3.11 30.17 ±4.87腎根治性切除術(shù) 1.755 0.061是49 15.12 ±2.13 39.28 ±6.24否5 13.31 ±2.88 33.71 ±5.62病理類型 0.145 0.241透明細(xì)胞癌 36 16.14 ±2.16 38.43 ±3.44乳頭狀細(xì)胞癌 18 15.17 ±2.49 36.27 ±6.13轉(zhuǎn)移部位 0.000 0.000肺或淋巴結(jié) 33 20.23 ±1.75 50.12 ±3.39伴/或肺及淋巴結(jié)外轉(zhuǎn)移 21 10.56 ±1.66 26.76 ±4.11病灶轉(zhuǎn)移 0.000 0.000單個器官 39 18.74 ±2.01 47.47 ±5.65多個器官 15 8.96 ±1.63 24.87 ±5.32 T 分期 0.000 0.001＞T2 期 18 9.32 ±1.68 34.35 ±4.96≤T2 期 36 19.17 ±2.21 40.32 ±6.12 Fuhrman 分級 0.190 0.150＞2 40 15.96 ±2.87 40.21 ±4.54≤2 14 17.11 ±2.54 38.24 ±3.69舒尼替尼劑量 0.343 0.108標(biāo)準(zhǔn)方案 22 15.73 ±2.17 41.18 ±5.79調(diào)整方案 32 16.35 ±2.45 38.41 ±4.32藥物不良反應(yīng)高血壓0.336 0.000≥2 級 17 17.12 ±3.96 55.56 ±5.32 1 級或無 37 16.32 ±2.05 32.41 ±3.66手足綜合征 0.100 0.100≥2 級 25 15.58 ±2.98 40.78 ±6.43 1級或無年齡/歲29 16.74 ±2.11 37.97 ±5.89

表4 舒尼替尼治療腎轉(zhuǎn)移性細(xì)胞癌患者的COX多因素生存分析

表5 腎轉(zhuǎn)移細(xì)胞癌患者采用舒尼替尼治療的不良反應(yīng)(例，%)

3 討論

舒尼替尼是1種酪氨酸酶受體抑制劑，可以特異性識別多種生長因子受體，包括血管內(nèi)皮生長因子受體、干細(xì)胞因子受體、集落刺激因子受體等，競爭性抑制配體與受體的結(jié)合和信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而能抑制腫瘤新生血管的形成，抑制腫瘤的生長［6］。

通過大量的臨床試驗(yàn)顯示，舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的Ⅲ期治療有效率達(dá)46%，患者的中位PFS、OS 分別達(dá)12.0 個月、24.0 個月［3-4］。同時，相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼在亞洲人群中的療效要不同程度的優(yōu)于歐美人群［7-9］。而針對中國人群的晚期腎轉(zhuǎn)移癌Ⅳ期臨床研究中，舒尼替尼仍有較好的療效，疾病控制率在76%左右［10］。本次研究中，腎轉(zhuǎn)移性細(xì)胞癌患者的治療療效取得令人滿意的結(jié)果，54例患者接受舒尼替尼治療后的中位OS可達(dá)37.0個月，再次提示舒尼替尼對亞洲人群的療效優(yōu)于歐美人群。分析其原因可能存在以下幾點(diǎn):①亞洲人體質(zhì)本身對舒尼替尼類藥物的吸收利用度較高;②本次試驗(yàn)的患者多數(shù)身體狀況良好，超過90%(51/54)的患者M(jìn)SKCC評分≤1級;③本次研究中為患者提供的較完善的醫(yī)療服務(wù)和個體化用藥方案。

轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌和腎乳頭狀細(xì)胞癌是腎臟腫瘤中常見的類型，其中腎乳頭狀細(xì)胞癌分為1型、2型，而2型腎乳頭狀細(xì)胞癌的惡性度較高，預(yù)后較差。與腎透明細(xì)胞癌相比，晚期腎乳頭細(xì)胞癌的中位OS僅為 5.5個月，且 5年生存率明顯較低(60%、35%)［11］。目前的臨床研究證實(shí)，舒尼替尼對于腎透明細(xì)胞癌的療效明顯，可以有效地改善患者的生存狀況，安全性高，但缺乏足夠的數(shù)據(jù)支持舒尼替尼應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性腎非透明細(xì)胞癌的治療。在一項(xiàng)擴(kuò)大化的全球性臨床試驗(yàn)中，轉(zhuǎn)移性非透明細(xì)胞癌的患者共計(jì)588例，其中舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎乳頭狀細(xì)胞癌后的中位 PFS 為 7.8 個月［12］。洪雅萍，姚旭東等［13］通過對139例轉(zhuǎn)移性腎乳頭狀細(xì)胞癌患者進(jìn)行研究顯示，生存分析的中位PFS也達(dá)到8.0個月。本次研究中納入了18例2型乳頭狀腎細(xì)胞癌，生存分析顯示中位PFS、OS分別達(dá)11.0 個月、32.0 個月，從而為舒尼替尼應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性非透明細(xì)胞腎癌的可能性提供依據(jù)。

近年來，相繼有報道證實(shí)血管生成相關(guān)分子在乳頭狀腎細(xì)胞癌患者中處于較高水平［14-16］。而酪氨酸酶受體在血管生成過程中起到重要的信號轉(zhuǎn)到作用，舒尼替尼的酪氨酸酶受體抑制作用為治療乳頭狀腎細(xì)胞癌提供了科學(xué)依據(jù)。本次研究中針對不同患者的身體狀況，有32例患者接受調(diào)整方案，但治療期間出現(xiàn)3級及以上不良反應(yīng)的發(fā)生率仍達(dá)到62.96%(34/54)。且本組患者的高血壓、手足綜合征、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)發(fā)生率略高于舒尼替尼Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，而相關(guān)國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，以上不良反應(yīng)的發(fā)生于舒尼替尼療效存在相關(guān)性［17］。因而需要通過個體化的藥物劑量調(diào)整來平衡舒尼替尼療效和不良反應(yīng)之間的關(guān)系。本次試驗(yàn)使用的調(diào)整方案包括37.5 mg/d連續(xù)服用、服用4周后停藥2周，與標(biāo)準(zhǔn)方案(50 mg/d服用4周，停藥2周)相比療效相當(dāng)甚至更好，提示舒尼替尼的藥物調(diào)整方案能夠同時保證有效性和安全性，可以部分解釋調(diào)整劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量的使用在生存分析時差異較小的原因。

綜上所述，舒尼替尼類小分子靶向藥物的應(yīng)用使轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的臨床療效取得顯著進(jìn)步，本次研究回顧性生存分析顯示，舒尼替尼對轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌和乳頭狀腎細(xì)胞癌均有良好療效，而調(diào)整劑量的舒尼替尼個體化治療能夠兼顧總體有效性和用藥安全性。另外本次研究再次為舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性非透明細(xì)胞癌提供支持，擴(kuò)大了舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的適應(yīng)范圍，但仍需更多臨床試驗(yàn)探索出適合中國腎癌人群的預(yù)防及治療方案。

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