唑來膦酸聯合內分泌治療前列腺癌骨轉移的臨床觀察

羅曉輝，劉建舟，門群利，巨育泉，索杰

唑來膦酸聯合內分泌治療前列腺癌骨轉移的臨床觀察

羅曉輝，劉建舟，門群利，巨育泉，索杰

（陜西省寶雞市中心醫院泌尿外科，陜西寶雞721008）

目的評價唑來膦酸聯合內分泌治療前列腺癌骨轉移的療效及安全性。方法將90例前列腺癌骨轉移患者分為兩組：治療組50例接受持續內分泌治療聯合唑來膦酸治療；對照組40例患者僅進行內分泌治療及藥物止痛治療。觀察兩組治療前、后3個月、6個月及12個月血清ALP值變化，生活質量Kamofsky評分、疼痛緩解評分（VAS），并對治療后不良反應進行對比觀察。結果治療組血清ALP水平下降幅度顯著高于對照組（P＜0.01）；治療組Kamofsky評分及疼痛緩解程度優于對照組（P＜0.01）；不良反應兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。結論唑來膦酸聯合內分泌治療較單獨內分泌治療前列腺癌骨轉移療效更優越，不良反應并無顯著增加。

前列腺癌；骨轉移；唑來膦酸；內分泌治療

前列腺癌患者晚期骨轉移發生率高達65%～75%［1］，因骨轉移或骨質疏松導致的骨折是前列腺癌患者一項獨立的不良預后指標［2］。骨相關事件包括病理性骨折、脊髓壓迫、需要放射治療的骨痛或病理性骨折或脊髓壓迫、需要手術治療的骨病變和惡性高鈣血癥等［3］。雙膦酸鹽類藥物可顯著降低骨相關事件危險性并延遲其發生，唑來膦酸作為新一代藥物近年來應用越來越廣泛［4］，但國內缺乏相應的規范的臨床研究。本文選取90例前列腺癌晚期骨轉移患者，治療組50例接受持續內分泌治療聯合唑來膦酸治療；對照組40例患者僅進行內分泌治療，對唑來膦酸鈉治療前列腺癌骨轉移的臨床效果及安全性進行前瞻性研究，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取陜西省寶雞市中心醫院2006年1月-2012年6月前列腺癌骨轉移病例90例。將90例患者分為兩組：實驗組50例，中位年齡76歲（52～92歲），對照組40例，中位年齡74歲（54～89歲）。入選標準：患者一般情況尚可，預計生存期＞6個月，主訴尿頻、排尿困難62例，腰骶部疼痛21例，7例無癥狀體檢時發現；均未行外放射治療或化療，既往無雙磷酸鹽使用；血常規檢查：WB≥4.0×109/L，RBC＞3. 5×1012/L，PLT＞100×109/L；肝腎功能檢查正常；除外脊椎轉移造成脊髓壓迫或癱瘓者。患者均有B超引導下前列腺穿刺活檢病理診斷為前列腺腺癌，Gleason評分5～10分，兩組無明顯差異，治療組平均6.5分，對照組平均7.0分（P＞0.05）；全身骨顯像檢查證實有不同范圍骨轉移病灶。

1.2治療方法

本組82例行睪丸去勢術，實驗組46例，對照組36例；8例醋酸戈舍瑞林藥物去勢，實驗組4例，對照組4例，醋酸戈舍瑞林3.6 mg皮下注射，1次/月；兩組均服用比卡魯胺50 mg，1次/d；實驗組唑來膦酸4mg靜脈加入生理鹽水100 ml中緩慢靜脈滴注，1次/月，對照組采用非甾體類藥物對癥止痛。

1.3觀察指標

治療前和治療后3個月、6個月及12個月進行血清ALP檢測、生活質量Kamofsky評分、骨骼疼痛緩解情況觀察。骨痛的嚴重程度，按患者主觀感受疼痛緩解評分（VAS）；0分表示無痛，10分表示劇痛。將療效分為Ⅲ級：即疼痛基本消失（VAS＜3分），睡眠好，活動能力基本恢復正常，復查骨顯像示病灶濃集影明顯縮小和或減少為顯效；疼痛明顯減輕（VAS：3～5分），睡眠和活動能力明顯改善為有效；疼痛無明顯變化（VAS＞6分），睡眠和活動能力無改善者為無效。患者治療前后進行血常規、肝腎功能檢查以及不良反應觀察。

1.4統計學方法

采用SPSS 16.0統計軟件，計量資料組間比較用χ2檢驗，計數資料組間比較用t檢驗，P＜0.01為差異有統計學意義。

2 結果

2.1治療前后血清堿性磷酸酶（ALP）比較

經統計學分析發現，實驗組血清ALP水平顯著下降，幅度高于對照組（P＜0.01），見表1。

表1　治療前后血清ALP比較（u/L，±s）

表1　治療前后血清ALP比較（u/L，±s）

注：1）與治療前比較，P＜0.01；2）與對照組比較，P＜0.01

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2.2治療前后生活質量Kamofsky評分

經統計學分析發現，實驗Kamoffsky評分術前差異無統計學意義（P＞0.05），治療后階段均顯著升高（P＜0.01），且與對照組比較，各階段均有升高（P＜0.01）。

表2　治療前療后生活質量Kamofsky評分（±s）

表2　治療前療后生活質量Kamofsky評分（±s）

注：1）與治療前比較，P＜0.01；2）與對照組比較，P＜0.01

組別治療前治療后3個月治療后6個月治療后12個月實驗組52.1±6.769.4±12.51）2）72.4±9.81）2）77.9±8.21）2）對照組55.6±7.357.7±59.659.9±76.41）62.7±59.61）

2.3兩組骨骼疼痛緩解評分比較

治療組50例患者有骨骼疼痛患者42例，經治療疼痛緩解有效率達88%，顯著優于對照組（P＜0.01），見表3。

表3　兩組骨痛緩解療效比較

2.4不良反應觀察

治療過程中及治療后實驗組及對照組均未出現生命體征指標的明顯變化；實驗組發生嘔吐2例，經肌注胃復安緩解，對照組嘔吐1例，未用藥物自行緩解；實驗組發生輕度過敏2例，減慢輸液速度后自行緩解，對照組無過敏反應。靜脈滴注唑來膦酸后兩組均未出現低熱及骨髓抑制等反應。

3 討論

近年來，我國前列腺癌的發病率逐漸增加且有發病年齡年輕化趨勢，內分泌治療是晚期前列腺癌的一線治療方法，可延長患者生存期，并有效緩解腫瘤所致癥狀［5］。手術切除睪丸后患者血漿睪酮水平迅速達到最低水平，前列腺體積及腫瘤可縮小從而是排尿梗阻及疼痛癥狀緩解。醋酸戈舍瑞林（GnRH-A）是一種促性腺釋放激素類似物促進劑，可使血清睪酮降至去勢水平，且作用持續較久。骨轉移是前列腺癌發生遠處轉移常見的部位，主要機制是RANKL介導的破骨細胞的激活導致骨吸收增加，引起骨骼相關并發癥（SRES），表現為疼痛、病理性骨折、高鈣血癥及脊髓壓迫癥，增加了骨骼并發癥、疾病進展及死亡風險，影響患者的生活質量［6］。骨轉移性疼痛主要是由前列腺癌細胞轉移到骨組織，在此生長并同時分泌炎性細胞因子激活破骨細胞活性，抑制成骨細胞活性，從而導致骨吸收增加、成骨障礙引起骨骼相關并發癥［7］。第3代雙磷酸鹽類代表藥物唑來磷酸，為新一代含氮二膦酸鹽化合物，是治療骨轉移的有效藥物，也是迄今發現的藥物中抗骨吸收能力最強的，其機制可能與以下因素有關，直接對抗破骨細胞對骨的破壞；抑制破骨細胞的前體細胞轉化為成熟的破骨細胞；抑制破骨細胞的活性從而誘導破骨細胞的凋亡；抑制破骨細胞合成并釋放前列腺素等疼痛和炎性介質［8］。

血清堿性磷酸酶（ALP）是常用于評價骨質合成的生化指標，可以反映骨惡性腫瘤患者骨質合成及溶解的水平［9］。唑來膦酸可抑制破骨細胞在骨質吸收部位的聚集、增殖，促使破骨細胞凋亡，抑制血管生成，對ALP的活性有直接抑制作用。內分泌治療可引起醫源性骨質疏松，降低骨密度從而增加骨折風險［10］。本研究結果顯示，內分泌治療聯合唑來膦酸治療可顯著降低前列腺癌骨轉移患者血清ALP水平，且可長期維持低水平；對照組ALP水平早期下降可能與內分泌治療迅速控制腫瘤細胞有關，但隨著時間的延長出現內分泌治療誘導的醫源性骨質疏松，因而1年后患者血清ALP水平有所反彈。唑來膦酸可協同內分泌治療抑制骨骼癌組織生長，因而具有較為明顯的止痛作用，對提高前列腺癌晚期患者生存期及生活質量能發揮積極作用，治療組Kamofsky評分顯著高于對照組（P＜0.01）。本組前列腺癌骨轉移存在骨痛癥狀患者經唑來膦酸聯合內分泌治療，疼痛緩解有效率達到88.1%，兩組均未見顯著藥物不良反應，提示唑來磷酸聯合內分泌治療前列腺癌骨轉移引起的疼痛安全、有效。本研究為前瞻性隨機對照臨床試驗，結果發現，唑來膦酸可延緩前列腺癌晚期骨轉移的發生，改善患者的生活質量，減少骨不良事件發生。

［1］崔泳，史軼超，沈華，等.1667例漢族前列腺癌人群前列腺癌易感性基因多態性驗證分析［J］.中華男科學雜志，2012，18（12）：1069-1074.

［2］娟毅，吳創奇，張鵬，等.153Sm-EDTMP治療前列腺癌骨轉移的療效觀察［J］.中華男科學雜志，2012，18（11）：982-985.

［3］國榮，曹小龍，李濟時，等.唑來膦酸治療肺癌骨轉移患者首次骨相關事件的臨床分析［J］.中國醫藥，2012，7（6）：730-732.

［4］劉欣紅.唑來膦酸聯合放療治療惡性腫瘤骨轉移的療效觀察［J］.現代腫瘤醫學，2011，19（7）：1412-1414.

［5］黃寶星，宿恒川，曹萬里，等.前列腺癌內分泌治療方法研究及預后分析［J］.中華男科學雜志，2013，19（9）：815-819.

［6］黃珊，張曉智.前列腺癌內分泌治療的臨床應用［J］.現代泌尿外科雜志，2012，17（5）：527-530.

［7］翁志梁.前列腺癌骨轉移機理及治療［J］.臨床外科雜志，2012，20（2）：77-80.

［8］孫晶波，任云會，李文慶，等.唑來磷酸治療惡性腫瘤骨轉移疼痛的臨床應用［J］.齊齊哈爾醫學院學報，2013，34（20）：3030.

［9］郭楓，陳琳，李運柱，等.前列腺特異抗原和堿性磷酸酶聯合檢測在早期診斷前列腺癌骨轉移中的應用［J］.武漢大學學報（醫學版），2012，33（3）：394-396.

［10］劉鵬杰，唐銘，馬世興，等.內分泌治療在89SrCl2治療前列腺癌骨轉移中的作用［J］.昆明醫科大學學報，2013，34（4）：122-124.

（張西倩編輯）

Zoledronic acid combined with endocrine therapy in treatment of prostate cancer with bone metastasis

Xiao-hui LUO，Jian-zhou LIU，Qun-li Men，Yu-quan JU，Jie SUO
（Department of Urology，the Central Hospital of Baoji，Baoji，Shaanxi 721008 P.R.China）

【Objective】To evaluate efficacy and safety of Zoledronic acid combined with hormone therapy in the treatment of bone metastasis of prostate cancer.【Methods】A total of 90 cases of prostate cancer with bone metastasis were divided into two groups.The patients（50 cases）in treatment group received continuous endocrine therapy combined with Zoledronic acid，while 40 patients in the control group had only endocrine therapy and drug analgesic treatment.Serum ALP，Kamofsky scores（quality of life）and pain relief scores（VAS）were observed in the two groups before，3，6 and 12 months after treatment.The adverse reactions were also compared.【Results】Serum ALP in the treatment group decreased significantly compared to that in the control group（P＜0.01）.Kamofsky scores and the degree of pain relief in the treatment group were superior to those of the control group（P＜0.01）.Adverse reactions in the two groups had no significant difference（P＞0.05）.【Conclusions】Zoledronic acid combined with hormone therapy is superior to single hormone therapy in the treatment of prostate cancer with bone metastasis，the adverse reactions are not significantly increased correspondingly.

prostate cancer；bone metastasis；Zoledronic acid；hormone therapy

R737.25

B

1005-8982（2015）36-0090-03

2015-03-19