小劑量rt－PA 靜脈溶栓治療超早期心源性腦栓塞臨床分析

劉 瑩 秦 超 葉子明 鄧 曉 陳相任 林翠婷 蘇 迎 唐艷艷

廣西醫科大學第一附屬醫院神經內科 南寧 530021

多個臨床試驗證實，急性期腦梗死患者使用重組組織型纖維酶原激活劑（reconstructive tissue plasminogen，rt－PA）靜脈溶栓治療能有效挽救缺血半暗帶，改善臨床癥狀，提高患者生存質量。而對于心源性腦栓塞患者，目前多被認為靜脈溶栓治療獲益小且出血轉化率高，直接導致臨床上心源性腦栓塞患者失去溶栓治療機會。目前國內外缺血性卒中治療指南均推薦0.9mg／kg為靜脈溶栓標準治療劑量，缺乏考慮性別、年齡、發病時間、種族、臨床實驗結果等個體差異因素。本研究采用小劑量（0.6mg／kg）rt－PA 溶栓治療與常規二級預防治療進行對比，探討其有效性和安全性，為超早期心源性腦栓塞患者靜脈溶栓治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008－01—2013－12在本院神經內科住院超早期心源性腦栓塞患者47例，均符合1995年中華醫學會第4屆全國腦血管會議通過的CCE 診斷要點。其中接受小劑量rt－PA 靜脈溶栓治療24 例為溶栓組，接受常規二級預防23例為對照組。溶栓組年齡36～66歲，平均（64.50±9.01）歲；對照組23例，接受常規二級預防治療，年齡41～71例，平均（67.40±7.67）歲。所有患者均有心臟病史，其中風濕性心臟病并心房顫動19 例，單純房顫史11 例，冠心病史13例，二尖瓣病變而行機械瓣置換術后合并房顫2例，左房黏液瘤2例；美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分5～22分；凝血功能檢查及血小板計數均無異常。2組年齡、性別及治療前NIHSS評分差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 溶栓組入選及排除標準 符合2010版中國急性缺血性腦卒中診治指南［1］。

1.3 治療方法 溶栓組患者入院后立即小劑量（0.6 mg／kg）rt－PA 溶栓治療，最高劑量50mg，10%快速靜脈推注，其余90%在1h內泵入；溶栓治療24h后2組治療藥物相同，均給予抗凝、抗栓、抗血小板治療，同時根據病情予以脫水、擴張血管、營養腦細胞等藥物治療，早期康復治療應用方法同對照組。根據國際標準化比率（INR）調整藥量。并發顱內出血患者終止抗凝或抗血小板聚集治療。

1.4 觀察項目 溶栓后24h復查頭顱CT，觀察顱內出血發生率。記錄溶栓前后患者神經功能變化、不良反應。溶栓前和溶栓后24h、7d、90d，分別給予患者進行NIHSS評分，溶栓前、溶栓后7d、90d評定Barthel指數（BI），溶栓后90d進行改良Rankin評分（mRS）。癥狀性腦出血標準：頭顱CT發現任何部位新發的出血灶，導致癥狀加重，NIHSS評分增加≥4分［2］。

1.5 統計學分析 用SPSS 13.0 統計軟件對數據進行分析。計量資料用ˉx±s表示；組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，檢驗水準為α＝0.05。

2 結果

（1）2組治療前基本臨床資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）；（2）溶栓組NIHSS評分治療后明顯下降，差異有統計學意義（均P＜0.05）；對照組治療后NIHSS 評分與治療前相比差異無統計學意義（均P＞0.05）；2組比較差異有統計學意義（均P＜0.05），見表1；（3）溶栓組Barthel指數（BI）治療后明顯升高，差異有統計學意義（均P＜0.05）；對照組治療后Barthel指數（BI）與治療前相比差異無統計學意義（均P＞0.05）；2組比較差異有統計學意義（均P＜0.05），見表2；（4）2組治療后90dmRS比較差異有統計學意義（1.79±0.25vs 2.52±0.24，P＜0.05）。

表1 2組治療前后NIHSS評分比較

表1 2組治療前后NIHSS評分比較

組別 治療前24h治療后7d 90d P值溶栓組 11.46±4.63 7.04±4.89 5.71±2.79 3.58±1.38 ＜0.05對照組 11.39±4.54 10.96±4.44 8.70±4.53 6.00±2.92 ＜0.05 P 值0.960 0.006 0.033 0.016

表2 2組治療前后Barthel指數（BI）比較

表2 2組治療前后Barthel指數（BI）比較

組別 治療前7d治療后90d P值溶栓組45.42±13.59 65.63±18.08 79.79±17.29＜0.05對照組48.04±14.36 56.09±12.88 68.70±15.54＜0.05 P值0.523 0.044 0.025

3 討論

腦栓塞是神經科常見的疾病之一，是身體其他部位的栓子隨血流進入腦部，使腦動脈發生急性閉塞，引起該動脈相應供血區急性缺血、功能障礙。心源性栓子是腦栓塞最常見的栓子來源，包括心房顫動、冠心病、風濕性心臟病、心臟外科手術等。腦栓塞的治療原則與腦梗死基本相似，包括急性期支持治療、抗血小板、抗凝、抗栓、改善微循環、腦保護、康復治療等，即常說常規二級預防，但卒中的再發率及致殘率仍較高。最近一個隨機對照研究（WASID）比較了阿司匹林和華法令治療腦梗死的安全性和有效性，推薦優先使用阿司匹林，但阿司匹林組的累計同側復發性卒中率第1 年為23%。本研究組結果顯示，二級預防組治療后NIHSS 評分、BI、mRS與治療前相比差異無統計學意義（P＞0.05），提示常規二級預防近期療效不滿意。而溶栓組溶栓后NIHSS評分較溶栓前明顯改善，差異有統計學意義，說明溶栓治療近期療效顯著。國內有報道使用低劑量尿激酶靜脈溶栓治療急性腦梗死與rt－PA 相比同樣有效，但因其樣本量小，其安全性和有效性有待進一步研究證實［3］。

早期溶栓治療腦梗死的療效目前得到廣泛認可，被認為是恢復腦血流的有效措施。臨床上常用的溶栓治療方案包括動脈溶栓、動靜脈聯合溶栓、靜脈溶栓。動脈溶栓治療是通過介入技術在股動脈撓動脈進行穿刺置鞘，然后通過導絲導管技術，將微導管送入責任血管，造影確定后進行超選擇性的動脈內溶栓治療。動脈介入溶栓的優點是局部用藥、療效顯著，能確診責任血管，有研究顯示動脈介入溶栓的血管再通率較高。但介入技術對人員和設備要求高，需要多學科合作，容易耽誤最佳溶栓時間，從而抵消患者的獲益。故動脈溶栓治療不適用于尚未開展介入技術的醫院及基層醫院，限制了該技術的推廣。從理論上來說，動靜脈聯合溶栓治療能兼顧兩者的優點，但有待于大規模前瞻性臨床對照研究證實。

傳統觀念認為靜脈溶栓治療心源性腦栓塞療效差且出血風險高，直接導致臨床上心源性腦栓塞患者失去了溶栓治療的機會。2010 年中國急性缺血性腦卒中診治指南參考了美國和歐洲的標準，推薦的0.9mg／kg為靜脈溶栓標準治療劑量，而該劑量是基于外國人群的臨床試驗得出的最佳劑量，直接運用于我國人群缺乏考慮性別、年齡、發病時間、種族、臨床實驗結果等個體差異因素。而日本急性缺血性腦卒中診治指南并未采用按照國際上推薦的0.9mg／kg，而是推薦0.6mg／kg，依據是日本J－ACT 研究發現日本人群中0.6 mg／kg的rt－PA 劑量和0.9 mg／kg的rt－PA 劑量療 效差異無統計學意義，但卻可以顯著減少顱內出血的風險［4］。0.6 mg／kg的溶栓劑量是否適用于腦栓塞的中國人群，目前尚無大樣本前瞻性臨床對照實驗證實。本研究提示溶栓組NIHSS評分明顯下降，溶栓前后及與對照組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。提示小劑量rt－PA 能有效的改善超早期心源性腦栓塞患者的神經功能缺損。考慮本組所有患者發病時間均＜3h有關。其次，心源性栓子多富含纖維蛋白，對纖溶劑敏感，rt－PA 是一種糖蛋白，可直接激活纖溶酶原轉化為纖溶酶，導致纖維蛋白降解，栓子溶解。有研究發現，溶栓前臨床癥狀的嚴重程度與療效負相關，當溶栓前NIHSS評分在4～25分時，評分越高，溶栓效果越差［5］。本研究組溶栓前平均NIHSS評分偏低，不排除與療效較好有關。

靜脈溶栓治療的主要并發癥是出血（顱內、皮膚及牙齦、消化系及泌尿系等）、血管再閉塞、再灌注損傷、腦水腫等。繼發性腦出血可以分為癥狀性和非癥狀性，癥狀性顱內出血是指溶栓后24h顱內任何部位的出血，并導致臨床癥狀加重，NIHSS評分下降，研究發現其發生率在1.6%～27%［6］。國外Tanne等［7］研究發現，靜脈使用rt－PA 靜脈溶栓治療超早期腦梗死，溶栓前NIHSS評分與溶栓后腦出血相關，病情越嚴重，溶栓后出血機會越大。Molina等［8］研究發現，心源性腦栓塞溶栓治療早期再通率高，但顱內出血轉化率顯著增高。本組溶栓后有1例出現小量無癥狀性腦出血，發生率低（5%），考慮與使用劑量小、溶栓前臨床癥狀輕有關。

本研究顯示，小劑量rt－PA 靜脈溶栓治療超早期心源性腦栓塞是安全的，近期療效優于常規二級預防治療，因本研究為回顧性分析，樣本量較少，故其遠期療效及大樣本前瞻性臨床對照試驗有待進一步研究。

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