組蛋白乙酰化與腫瘤之間的研究進展

周超

【摘要】 組蛋白被修飾所引起的染色質結構的改變和基因表達調控中發(fā)揮著重要的作用， 這些修飾主要包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等，其中以乙酰化尤為重要。組蛋白的乙酰化狀態(tài)，由組蛋白乙酰轉移酶和乙酰控制，通過調節(jié)染色質無障礙的細胞機制 。表觀遺傳修飾，如組蛋白乙酰化在許多癌基因驅動的轉錄調控中發(fā)揮核心作用。表觀遺傳學是一種細胞內在機制，染色質結構可以由DNA和組蛋白的化學修飾，包括甲基化和乙酰化的改變，而不影響遺傳密碼。

【關鍵詞】組蛋白乙酰化 腫瘤

【中圖分類號】R341.1 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2015）02-0070-01

遺傳異常已被公認為是癌癥的標志。然而，在過去幾十年的研究表明，表觀遺傳調控也參與了癌癥的發(fā)展[1]。通過獨立修改改變遺傳的DNA序列的染色體架構，以維持基因組的完整性，即遺傳密碼。染色質是有核小體核心組成，在其中DNA被纏繞在芯組蛋白八聚體，染色質結構可以由DNA和組蛋白的化學修飾，包括甲基化和乙酰化而改變，而不影響遺傳密碼[2]。 與基因突變或缺失相比，表觀遺傳變化是可逆的[3]。Deng Y 等通過調查腦啡肽酶（ NEP）的基因在小鼠神經母細胞瘤神經-2a干擾素（N2a ）細胞的表觀遺傳調控發(fā)現，NEP的基因的表達是通過DNA甲基化和組蛋白乙酰化中的N2a細胞調節(jié)。組蛋白乙酰化對DNA甲基化沒有影響[4]。

越來越多的證據表明表觀遺傳學在癌癥中有重要的、病因學的地位[5]。遺傳和表觀遺傳變化的積累有助于癌癥的發(fā)生和發(fā)展， 組蛋白脫乙酰化酶（HDACs ）是一類酶，負責基因表達的表觀遺傳調控的。表觀遺傳影響，如DNA甲基化，組蛋白乙酰化，并通過微RNA上調/下調的基因 ，改變個體的遺傳組成但不影響DNA的堿基對序列[6]。MPT0G030是一種新型的組蛋白脫乙酰化酶，其顯示出對各種人癌細胞系的廣譜的細胞毒性有效和選擇性I類HDAC抑制劑[7]。組蛋白去乙酰化抑制劑（HDACi）有在不同組織類型的腫瘤細胞中誘導生長停滯和凋亡的功能[8]。

組蛋白是由大量的酶，如組蛋白乙酰轉移酶（HATS） ，脫乙酰基酶（HDACs ） ，甲基化酶和去甲基化酶修飾，這些修改可能會改變染色質結構調節(jié)多種生物過程，如基因表達細胞周期進程和DNA修復。很容易推測，染色質修飾酶和解讀蛋白的異常是人類多種疾病的基礎比如癌癥。轉移酶抑制劑和HDAC抑制劑已經應用于惡性血液病相當大的成功的治療[2]。ATP檸酸裂解酶在各種類型的腫瘤中可以為組蛋白乙酰化提供過量的乙酰輔酶A和增強脂肪酸的表達[9]。腫瘤抑制基因p53可以在各種應力下在細胞周期，細胞凋亡和調控中起到關鍵作用[10]。KAISO可能是在哺乳動物細胞中的各種基因毒性脅迫下對p53介導的細胞周期停滯和細胞凋亡響應于在哺乳動物細胞中的關鍵調節(jié)劑[11]。組蛋白變體macroH2A1有調節(jié)基因表達的分化，干細胞重新編程和抑制腫瘤的重要作用[12]。組蛋白脫乙酰酶（HDAC ）抑制劑是已知的在調節(jié)轉錄活性的細胞中誘導細胞周期停滯和血管生成，腫瘤細胞增殖的主要組件。在小鼠異種移植模型中驗證 PAT -1102是一種新型的，有效的，口服可用HDAC抑制劑，對幾種人癌細胞系有抗增殖活性和抗腫瘤活性[13]。

1.1組蛋白乙酰化與乳腺癌

乳腺癌目前被認為是一組疾病，不僅在組織病理學表型不同而且在它們的蛋白質，遺傳和表觀遺傳分子信息所指示也有不同[14]。在乳腺癌組織和乳腺癌中的腫瘤細胞系中，CKS1蛋白的組成水平是非常高的，CKS1蛋白的穩(wěn)定性調節(jié)關鍵取決于特定酪氨酸和賴氨酸殘基的潛在位點的翻譯后修飾[15]。多梳蛋白chromobox同源7 （ CBX7 ）參與多個生物學過程，包括干細胞的調控和癌癥發(fā)展，Kim HY等人研究發(fā)現CBX7介導的表觀遺傳感應DKK -1對于乳房致瘤性的抑制是至關重要的，CBX7通過增強Dickkopf -1（ DKK- 1） ，一個Wntantagonist的表達來抑制的Wnt / β - catenin/ T細胞因子途徑CD44+/CD24-/ESA+？乳腺癌干細胞樣細胞可以減弱CBX7的表達，用藥物抑制DKK-1在 CBX7 的過渡表達可以Wnt信號的恢復和CD44 + / CD24- / ESA +細胞群的恢復，這表明CBX7可以存在人乳腺癌的潛在的腫瘤抑制作用[16]。轉移性乳腺癌經常有腫瘤抑制因子p53基因突變，染色質免疫沉淀（ ChIP）法進行識別的p53結合位點在Cdc42的依賴性肌動蛋白組裝-1（托卡-1）基因。在MTLn3細胞進行p53和托卡-1穩(wěn)定沉默來測試侵襲偽足和細胞侵襲的體外和體內的腫瘤轉移的影響。乳腺癌細胞系中突變型p53與野生型（WT）的p53基因相比有高水平托卡-1。在人類乳腺腫瘤，托卡- 1水平高的亞型p53基因頻繁突變，而且高托卡- 1轉錄水平可增加復發(fā)的風險。p53腫瘤抑制功能在乳腺癌喪失導致托卡-1的上調，Cdc42依賴性肌動蛋白組裝-1（托卡-1）募集肌動調節(jié)蛋白來侵襲偽足，并促進乳腺癌腫瘤轉移[17]。

1.2組蛋白乙酰化與甲狀腺癌

甲狀腺激素受體（TR）介導對細胞的生長，發(fā)育和分化的甲狀腺激素（T3）的關鍵作用。降低的表達或失活的TR的體細胞突變已經在肝，乳腺，肺，甲狀腺的人類癌癥被發(fā)現。Ichijo S通過構建腺病毒載體（AdTRβ）來表達人TRβ1的cDNA ，發(fā)現甲狀腺癌的細胞系，其中TRβ蛋白水平顯著下降。配體結合TRβ誘導HDAC1和HDAC3的解離，而且與RHOB啟動子相關的組蛋白乙酰化能增強RHOB mRNA蛋白的表達。AdTRβ感染的細胞，T3和法尼基轉移酶抑制劑（ FTI）能誘導RHOB在細胞膜上的分布和增多活性GTP結合RHOB的數量。此RHOB蛋白導致p21基因相關的細胞周期停滯在G0 / G1期，此RHOB蛋白導致p21基因相關的細胞周期停滯在G0 / G1期，以抑制細胞增殖和侵襲。相反的，降低細胞的RHOB數量導致p21基因相關的細胞周期停滯的下調。這種新穎的信號傳導途徑可能對甲狀腺癌提供了新的治療靶標[18]。

1.3組蛋白乙酰化與肺癌

上調表達和激活人端粒酶逆轉錄酶（hTERT ）是肺腫瘤發(fā)生的一個特征標志。用生物素 - 鏈霉親和珠下拉技術可以觀測到在肺腺癌細胞中，轉錄共活化劑CBP監(jiān)管hTERT基因表達和腫瘤增長，染色質免疫沉淀證實了在永久細胞和腫瘤細胞中CBP特異性結合hTERT的啟動子。CBP的過表達預測人類肺癌預后差[19]。早幼粒細胞白血病蛋白（ PML）正在成為一種重要的腫瘤抑制基因。幾種類型的癌癥進展過程中其表達被丟失，包括肺癌.表皮生長因子受體（EGFR）的活性經常異常上調肺腺癌（LAC） ，因此被認為是對LAC驅動癌基因，表皮生長因子受體易位進入細胞核和轉錄激活的基因，如CCND1 ，即促進細胞生長。在肺癌細胞中， PML與核EGFR（ nEGFR ）相互作用抑制CCND1的nEGFR介導的轉錄激活，從而抑制細胞生長。肺癌轉移的PML和EGFR之間的相互作用過程中，基質金屬蛋白酶-2基因（ MMP2 ）是一種新型nEGFR靶基因并由PML抑制。在肺癌細胞，PML通過上調干擾素β （ IFNβ ）來減少MMP2表達和細胞侵襲。 IFNβ通過nEGFR介導的轉錄激活誘導PML來抑制肺癌轉移[20]。

1.4 組蛋白乙酰化與大腸癌

一悉生的小鼠證明，通過腸道菌群依賴性和丁酸鹽依賴性的方法，膳食纖維可以防止大腸癌的發(fā)生。為支持此機制在人類癌癥的相關性，Donohoe DR等人證實，與正常結腸組織相比，丁酸和組蛋白乙酰化水平在結腸直腸腺癌中是升高的[20]。Rho GTP酶激活蛋白ArhGAP30在大腸癌中需要p53乙酰化和功能激活，ArhGAP30的表達是大腸癌一種潛在的預后標志物[22]。

1.5 組蛋白乙酰化與上皮性卵巢癌

上皮性卵巢癌的高死亡率是由于可用療法的阻力引起的，通過ETAR /β - arrestin的- 1 （ β- ARR1 ， ARRB1 ）鏈接Wnt信號采集化療耐藥和EMT表型的新型旁路機制，發(fā)現ETAR /β - ARR1活性通過β連環(huán)蛋白和p300 促進核絡合物，導致組蛋白乙酰化，染色質重組，基因的轉錄增強（如ET- 1），提高了維持化療的網絡[23]。

1.6組蛋白乙酰化與黑色素瘤

我們發(fā)現在人類黑色素瘤組織中高表達HDAC3的是顯著與淋巴結轉移和疾病的臨床分期（ P <0.05 ） 。在黑色素細胞，人參皂甙Rg3通過誘導G0 / G1期細胞周期阻滯來抑制細胞增殖。人參皂甙Rg3也減少HDAC3的表達，增加賴氨酸（ K373 / K382 ）的p53蛋白乙酰化 ，而且抑制HDAC3通過siRNA或強效抑制劑HDAC3 （ MS - 275 ）抑制細胞增殖，增加p53acetylation和轉錄活性。.總之，皂苷Rg3具有抗黑素瘤通過降低HDAC3和在體外和體內增加的p53乙酰化的抗增殖活性。因此，皂苷Rg3作為潛在的治療劑，治療黑素瘤[24]。組蛋白去乙酰化酶抑制劑（S ）-8-證明是非常有效的抗黑色素瘤A375細胞，但不是正常的黑素細胞，并且在正常小鼠中證明是安全的，從而提供了一種治療這種侵襲性的惡性腫瘤的臨床前景[8]。

此外，瘢痕疙瘩是皮膚的成纖維細胞增殖的皮膚良性腫瘤。瘢痕疙瘩的定義是以改變細胞外基質部分輪廓的一種纖維增生性疾病[25].瘢痕疙瘩是一種超過了原有傷口的抗拒治療性瘢痕[26].最近出版的報告在瘢痕疙瘩成纖維細胞中，表觀遺傳修飾包括一部分更改圖案的DNA甲基化和組蛋白乙酰化。表觀遺傳學領域可能為瘢痕疙瘩的治療提供一種新的治療理念和策略[27]。

結束語

組蛋白乙酰化在許多癌基因驅動的轉錄調控中發(fā)揮核心作用。越來越多的證據表明，根據藥理學研究某些關鍵的解讀蛋白質如BRD2/3/4可作為一種有吸引力的策略用于治療多種癌癥，包括他莫昔芬耐藥乳腺癌[28]。組蛋白的乙酰化狀態(tài)，由組蛋白乙酰轉移酶和乙酰控制，深刻地影響DNA的轉錄和修復通過調節(jié)染色質無障礙的細胞機制[29]。但在有些疾病中組蛋白乙酰化的作用機制還是不太確定的，例如， 組蛋白乙酰化在食管疾病的病理生理學中尚未徹底調查，并在食管腺癌的發(fā)展，其關鍵作用是不太確定的[6]，所以我們依然要本著科學辯證的理念，實事求是的態(tài)度繼續(xù)研究組蛋白乙酰化。

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