酮替芬聯(lián)合孟魯司特鈉治療兒童咳嗽變異性哮喘的

寧寧+丁國標(biāo)+黎海燕

[摘要] 目的 探討酮替芬聯(lián)合孟魯司特鈉治療兒童咳嗽變異性哮喘（CVA）的臨床效果和安全性。 方法 選取我院2013年5月～2015年3月門診收治的96例CVA患兒，運(yùn)用隨機(jī)數(shù)表法分為4組：對照組、酮替芬組、孟魯司特組、合用組，4組均接受布地奈德鼻噴劑和口服丙卡特羅片；對照組不加用任何藥物；酮替芬組在對照組基礎(chǔ)上加用酮替芬片；孟魯司特組在對照組基礎(chǔ)上加用孟魯司特鈉片；合用組在對照組基礎(chǔ)上使用酮替芬聯(lián)合孟魯司特鈉治療。比較4組的治療前后肺功能，咳嗽緩解、消失時間和臨床效果，不良反應(yīng)等。 結(jié)果 合用組的咳嗽緩解時間[（5.3±2.2）h]和咳嗽消失時間[（9.4±2.4）h]明顯短于對照組[（8.1±4.9）、（13.4±4.1）h]（P<0.05），但酮替芬組的咳嗽緩解時間[（7.8±3.4）h]和消失時間[（11.5±3.8）h]及孟魯司特組的時間[（6.7±2.9）、（10.5±4.8）h]與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。酮替芬組、孟魯司特組、合用組的上述指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。酮替芬組、孟魯司特組、合用組的總有效率（83.3%、87.5%、91.7%）顯著高于對照組（66.7%），但其余3組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。合用組的肺功能優(yōu)于對照組（P<0.05），但酮替芬組、孟魯司特組、合用組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。酮替芬組、孟魯司特組、合用組的總不良反應(yīng)發(fā)生率（5.6%）明顯低于對照組（12.5%）（P<0.05）。 結(jié)論 酮替芬聯(lián)合孟魯司特治療兒童咳嗽變異性哮喘的臨床效果顯著，治療總有效率高，咳嗽癥狀明顯改善，且安全性高，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 酮替芬；孟魯司特鈉；咳嗽變異性哮喘；兒童

[中圖分類號] R562.2+5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2015）09（c）-0099-04

Observation of clinical effect and safety of ketotifen combined with montelukast sodium in the treatment of cough variant asthma in children

NING Ning DING Guo-biao LI Hai-yan

Department of Pediatric Internal Medicine，Jiujiang Maternal and Child Health Hospital in Jiangxi Province，Jiujiang 332000，China

[Abstract] Objective To explore the clinical effect and safety of ketotifen combined with montelukast sodium in the treatment of cough variant asthma （CVA） in children. Methods 96 children with CVA admitted into outpatient of our hospital from May 2013 to March 2015 were selected.They were randomly divided into four groups based on a random number table method： control group，ketotifen group，montelukast group and combined group.The four groups were all given budesonide nasal spray and oral procaterol tablet，and control group was not further given any medication，and ketotifen group was further given ketotifen tablet on the basis of control group，and montelukast group was further given montelukast sodium tablet on the basis of control group，and combined group was further given ketotifen combined with montelukast sodium on the basis of control group.Pulmonary function before and after treatment，cough remission and disapperaing time，clinical effect and adverse reaction among four groups was compared respectively. Results Cough remission time [（5.3±2.2） h] and cough disappearing time [（9.4±2.4） h] in combined group was significantly shorter than that of control group [（8.1±4.9），（13.4±4.1） h] （P<0.05），but compared with control group，there was no statistical difference in the cough remission time [（7.8±3.4） h] and disappearing time [（11.5±3.8） h] in the ketotifen group and the time [（6.7±2.9），（10.5±4.8） h] in montelukast group （P>0.05）.There was no statistical difference of above-mentioned among ketotifen group，montelukast group and combined group （P>0.05）.The total effective rate in ketotifen group，montelukast group，and combined group （83.3%，87.5% and 91.7% respectively） was significantly higher than that of control group （66.7%），but there was no statistical difference among ketotifen group，montelukast group and combined group （P>0.05）.The pulmonary function in combined group was better than that in control group （P<0.05），but there was no statistical difference among ketotifen group，montelukast group and combined group （P>0.05）.The total incidence rate of adverse

reaction in ketotifen group，montelukast group and combined group （5.6%） was lower than that of control group （12.5%） （P<0.05）. Conclusion Ketotifen combined with montelukast sodium in the treatment of cough variant asthma in children has a significant clinical effect with high total effective rate of treatment，obvious improvement of cough symptom，high safety and no severe adverse reaction，which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Ketotifen；Montelukast sodium；Cough variant asthma；Children

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）（哮喘）是臨床表現(xiàn)主要為慢性咳嗽的一種特殊哮喘類型疾病。我國大約有1%的兒童患有哮喘病，CVA占哮喘病的30%左右[1]。CVA極易被誤診為急性支氣管炎或是上呼吸道感染，耽誤兒童的病情治療[2]。臨床上治療CVA的方案并未統(tǒng)一，以往治療的常用藥物是酮替芬片[3]，但是在治療后病情容易復(fù)發(fā)。孟魯司特鈉是白三烯受體拮抗劑，近年來也被廣泛用于治療CVA，然而對兩者聯(lián)用的臨床效果的報(bào)道卻少之又少，為探究酮替芬聯(lián)合孟魯司特鈉治療兒童CVA的臨床效果和安全性，筆者選取96例患兒進(jìn)行分組治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2013年5月～2015年3月門診收治的96例CVA患兒。利用隨機(jī)數(shù)表法將患兒分為4組：對照組、酮替芬組、孟魯司特組、合用組。其中對照組24例，男16例，女8例；酮替芬組24例，男15例，女9例；孟魯司特組24例，男16例，女8例；合用組，男15例，女9例。所有患兒年齡3～12歲，平均（6.3±3.1）歲，平均病程（1±0.8）年。所有患兒均符合2004年全國兒科哮喘防治協(xié)作組擬定的兒童支氣管哮喘防治常規(guī)方法的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，均無肝腎功能異常。4組患兒在年齡、性別、病程及其他一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

患兒均入住本院的兒童病房由專科護(hù)士和家長看管。給予對照組患兒布地奈德鼻噴劑（阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20090079，64 μg/噴），1次/噴，2次/d；口服丙卡特羅片（廣東大冢制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20053903，30 ml∶0.15 mg；60 ml∶0.3 mg），其中<6歲兒童 1～2次/d，共1.2 μg/kg，≥6歲兒童1～2次/d，共25 μg/kg。酮替芬組在對照組的治療方案之上加用口服酮替芬片（海南制藥廠有限公司制藥一廠，國藥準(zhǔn)字H41023929，1 mg×60片），其中≤5歲兒童0.5 mg/次，2次/d，﹥5歲兒童1 mg/次，2次/d。孟魯司特組在對照組的治療方案之上加用口服孟魯司特鈉片（Merck Sharp Dphme Ltd，國藥準(zhǔn)字J20070058， 10 mg×7片），≤5歲兒童 4 mg/次，每晚1次，>5歲兒童5 mg/次，每晚1次。合用組在對照組的治療方案之上同時服用酮替芬片和孟魯司特鈉片，服用劑量同酮替芬組、孟魯司特組。所有組別患兒均使用抗生素阿奇霉素（天津市建生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093335， 0.25 g），頓服，10 mg/（kg·d），持續(xù)服用5 d。4組患兒均接受藥物治療4周，隨后繼續(xù)隨訪4周。

住院時患兒家長需要記錄當(dāng)日傍晚到次日早晨咳嗽次數(shù)、至咳嗽減緩的總時長、至咳嗽減少50%以上的時長、至基本不咳嗽的時長。護(hù)士定期做最大呼氣流速（PEF）檢查或者第1秒呼氣容積（FEV1）檢測。檢測治療前后肺功能：FEV1/FVC（用力肺活量）以及PEFR（呼氣高峰流量）。比較4組患兒的咳嗽緩解、消失時間和臨床效果，不良反應(yīng)等情況。

1.3效果評定標(biāo)準(zhǔn)

基本治愈：哮喘癥狀基本緩解，極少發(fā)作且不需要藥物、FEV1（PEF）上升>35%、PEF波動率<20%；顯效：哮喘癥狀顯著減輕、FEV1（PEF）上升25%～35%、PEF波動率<20%，但需要糖皮質(zhì)激素或者支氣管舒張劑；有效：哮喘癥狀有所減輕、FEV1（PEF）上升15%～24%，必須需要糖皮質(zhì)激素和支氣管舒張劑。無效：哮喘癥狀以及FEV1（PEF）均無改善甚至加重。總有效率=基本治愈+顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用x±s表示，采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組患兒咳嗽緩解、消失時間的比較

酮替芬組、孟魯司特組的咳嗽緩解、消失時間與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），合用組與對照組差異明顯（P<0.05），但酮替芬組、孟魯司特組、合用組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

表1 4組患兒咳嗽緩解、消失時間的比較（h，x±s）

與對照組比較，*P>0.05，#P<0.05；除對照組外，與其余兩組比較，▲P>0.05

2.2 4組患兒臨床效果的比較

酮替芬組、孟魯司特組、合用組的總有效率均高于對照組（P>0.05），其中合用組的總有效率最高，除對照組外，其余3組的總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

表2 4組患兒臨床效果的比較[n（%）]

與對照組比較，*P<0.05；除對照組外，與其余兩組比較，#P>0.05

2.3 4組患兒治療前后肺功能的比較

合用組治療后的肺功能明顯優(yōu)于對照組（P<0.05），但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表3）。

表3 4組患兒治療前后肺功能的比較（x±s）

與對照組相比，*P<0.05；除對照組外，與其余兩組比較，#P>0.05

2.4 4組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

對照組發(fā)生1例頭暈、疲倦，2例嗜睡，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.5%，酮替芬組頭暈1例，孟魯司特組嗜睡2例，合用組嗜睡1例，治療組總不良反應(yīng)發(fā)生率為5.6%，明顯低于對照組（P<0.05）。所有患兒在停藥后不良反應(yīng)癥狀均消失，且肝腎功能無異常。

3 討論

CVA是隱匿性哮喘的一種，其發(fā)病機(jī)制與典型哮喘相同，特點(diǎn)為氣道內(nèi)高反應(yīng)和持續(xù)的氣道炎癥。如果臨床癥狀表現(xiàn)為咳嗽但無喘息以及支氣管擴(kuò)張劑可以緩解癥狀，則基本可診斷為CVA[5]。

目前治療哮喘的最好的抗炎藥物是糖皮質(zhì)激素（ICS），一般對CVA患者首先使用吸入ICS以及支氣管舒張劑的治療方案[6]。其中布地奈德鼻噴劑是一種ICS藥物，不僅適用于任何年齡段，而且起效快，既可以應(yīng)急突發(fā)情況，也可以用作預(yù)防，而丙卡特羅是一種長效的β-受體激活劑，可以擴(kuò)張呼吸道，緩解哮喘癥狀，效果較好[7]。

酮替芬是一種抗組胺藥，組胺是一種免疫細(xì)胞激活劑，可以使呼吸道內(nèi)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，增加呼吸困難，而酮替芬的作用機(jī)制有3點(diǎn)[8]：①減少支氣管周圍黏膜下肥大細(xì)胞組胺、慢反應(yīng)物質(zhì)的釋放；②抑制血液中嗜酸粒細(xì)胞組胺、慢反應(yīng)物質(zhì)的釋放；③強(qiáng)抗過敏作用。其優(yōu)勢也有3點(diǎn)[9]：①酮替芬是非激素類抗炎藥；②對機(jī)體內(nèi)組織器官或者系統(tǒng)沒有損害；③不能透過血-腦脊液屏障，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的刺激較少[10]，因此酮替芬治療兒童CVA是很安全的，可以作為長期治療藥物。

孟魯司特鈉為白三烯受體拮抗劑的一種，近些年許多學(xué)者都指出一些調(diào)節(jié)白三烯的藥物是除了糖皮質(zhì)激素以外的唯一可以單獨(dú)使用，并且可以長期使用來治療CVA的藥物[11]，足見其地位的重要性。其優(yōu)勢有兩點(diǎn)[12]：①減少呼吸道內(nèi)嗜酸粒細(xì)胞分泌黏液[13]；②抑制呼吸道平滑肌細(xì)胞的增生和肥大[14]。ICS不具備以上兩點(diǎn)生物學(xué)功能。黏液減少，平滑肌細(xì)胞增生受到抑制，可以更好地通暢呼吸道，所以孟魯司特鈉可以明顯縮短患兒的咳嗽時間。

本研究中，酮替芬組、孟魯司特組、合用組的咳嗽緩解、消失時間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但合用組的咳嗽緩解、消失時間明顯短于對照組（P<0.05），也略微短于酮替芬組、孟魯司特組。合用組的總有效率高于對照組，肺功能優(yōu)于對照組（P<0.05）。并發(fā)癥方面，合用組只有1例患兒嗜睡，情況明顯優(yōu)于對照組（P<0.05），足以證明在基礎(chǔ)治療上加用酮替芬聯(lián)合孟魯司特鈉有顯著效果，無危險(xiǎn)的并發(fā)癥，且治療后患兒各器官功能正常，聯(lián)用不僅起到了良好的消炎效果，而且擴(kuò)張了呼吸道，調(diào)節(jié)了呼吸頻率[15]，從而緩解了哮喘和咳嗽癥狀。

綜上所述，酮替芬聯(lián)合孟魯司特鈉治療兒童CVA的臨床效果顯著，安全性高，具有很高的應(yīng)用價(jià)值，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2015-06-04 本文編輯：許俊琴）