不同劑量利拉魯肽治療肥胖型2型糖尿病的效果觀察

章國仁+王愛華+方幼榮+等

[摘要] 目的 探討不同劑量利拉魯肽治療肥胖型2型糖尿病的臨床療效。 方法 選取我院2013年5月～2015年5月收治的88例肥胖型2型糖尿病患者作為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為A、B兩組（每組44例），兩組患者均應(yīng)用利拉魯肽進行治療，A組的單次給藥劑量為1.2 mg，B組為1.8 mg，比較兩組患者的治療效果。 結(jié)果 兩組患者治療前的各項糖代謝、脂代謝、CRP及心血管指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者的FPG、2 hPG、BMI、TG、TC、LDL-C、CRP及各項心血管指標(biāo)均較治療前顯著降低（P<0.05），組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組的一般低血糖及局部瘙癢、硬結(jié)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），A組的一過性腹瀉、一過性胃腸道反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于B組（P<0.05）。 結(jié)論 利拉魯肽治療肥胖型2型糖尿病具有良好的效果，單次給藥劑量1.2 mg的治療效果與1.8 mg相當(dāng)，低劑量用藥安全性更高。

[關(guān)鍵詞] 肥胖型2型糖尿病；利拉魯肽；給藥劑量

[中圖分類號] R977.1+5 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2015）09（c）-0088-04

Effect observation of different doses of liraglutide in the treatment of obese type 2 diabetes mellitus

ZHANG Guo-ren1 WANG Ai-hua2 FANG You-rong2 JIANG Shi-ting3

1.Department of Pharmacy，Poyang County People′s Hospital in Shangrao City of Jiangxi Province，Poyang 333100，China；2.Department of Nursing，Poyang County People′s Hospital in Shangrao City of Jiangxi Province，Poyang 333100，China；3.Department of Endocrinology，Poyang County People′s Hospital in Shangrao City of Jiangxi Province，Poyang 333100，China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of different doses of liraglutide treat with obese type 2 diabetes. Methods 88 patients with obesity type 2 diabetes from May 2013 to May 2015 in our hospital were divided into group A and group B by the random number table （n=44 cases）.All patients were treated with liraglutide，group A single dosage was 1.2 mg，group B was 1.8 mg，therapeutic effect between two groups was compared. Results The glucose metabolism，lipid metabolism，CRP and cardiovascular indicators of group A compared with group B were no significant difference（P>0.05）.After treatment，the FPG，2 hPG，BMI，TG，TC，LDL-C，CRP and cardiovascular indices between two groups was significantly lower than before treatment respectively，with statistical differenc（P<0.05）；General hypoglycemia，local itching and induration incidence between two groups was not statistically significant （P>0.05），but transient diarrhea，transient gastrointestinal reactions of group A were significantly lower than group B（P<0.05）. Conclusion Liraglutide treatment of obesity type 2 diabetes has a good effect，a single dose of 1.2 mg can provide the same effect with 1.8 mg，but low doses of medication is more security.

[Key words] Obese type 2 diabetes；Liraglutide；Dosage

2型糖尿病是臨床較為常見的一種終身性代謝紊亂性疾病，肥胖是2型糖尿病的一個主要危險因素，近年來隨著人們生活方式的改變，肥胖型2型糖尿病的臨床發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。對于肥胖型2型糖尿病，應(yīng)用常規(guī)血糖控制藥物常難以獲得理想的效果。利拉魯肽是一種酰化胰高血糖素樣肽（GLP-1）類似物，其與天然的GLP-1的同源性極高，具有良好的減重、降糖、促胰島β細(xì)胞再生等作用，是國際臨床治療肥胖和糖尿病的常用藥物[2]。目前，已有臨床實踐證實利拉魯肽治療肥胖型2型糖尿病具有確切的療效，但關(guān)于利拉魯肽治療肥胖型2型糖尿病的最佳給藥劑量尚存爭議。本研究旨在了解不同劑量利拉魯肽治療肥胖型2型糖尿病的臨床療效，找到利拉魯肽治療肥胖型2型糖尿病的最佳劑量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2013年5月～2015年5月收治的88例肥胖型2型糖尿病患者作為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為A組和B組（每組44例）：A組男23例，女21例，年齡42～78歲，平均（58.8±10.4）歲，病程2～21年，平均（8.6±4.2）年，合并高血壓21例、冠心病13例；B組男24例，女20例，年齡40～81歲，平均（59.1±9.8）歲，病程3～24年，平均（9.0±5.3.）年，合并高血壓19例、冠心病15例。兩組患者的平均年齡、性別構(gòu)成比、平均病程、合并癥比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

肥胖型2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：①血糖顯著升高，且有糖尿病典型癥狀（多飲、多食、多尿、消瘦）；②任意2次空腹血糖（FPG）檢測結(jié)果均≥7.8 mmol/L，或FPG<7.8 mmol/L，但任意2次口服糖耐量試驗（OGTT）的2 h血糖水平≥11.1 mmol/L，口服75 g糖一次間期血糖水平≥11.1 mmol/L；③經(jīng)藥物治療和飲食控制后，體重指數(shù)（BMI）仍>28 kg/m2。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①均符合肥胖型2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②BMI值>28 kg/m2；③糖化血紅蛋白（HbA1c）>10%；④胰島素分泌曲線高平，具備一定的胰島功能儲備；⑤甲狀腺超聲檢查正常；⑥入組前3個月未應(yīng)用任何降糖藥。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①其他原因引起的糖尿（食后糖尿、應(yīng)激性糖尿、非葡萄糖糖尿、腎性糖尿等）者；②其他病因引起的肥胖（性腺功能減退癥、庫欣綜合征、多囊性卵巢、甲狀腺功能低下等）者；③嚴(yán)重肝腎功能障礙者；④有腸梗阻史、大腸狹窄史者；⑤合并心功能不全、增殖性視網(wǎng)膜病變、不穩(wěn)定型心絞痛等疾病者；⑥近6個月有過減肥藥物應(yīng)用史者；⑦哺乳期及妊娠期女性。

1.5 方法

兩組患者均應(yīng)用利拉魯肽（丹麥諾和諾德有限公司，國藥準(zhǔn)字J20110026，規(guī)格3 ml∶18 mg）進行治療。A組患者的初始應(yīng)用劑量為0.6 mg/次，1次/d，皮下注射，持續(xù)用藥7 d后，劑量增加到1.2 mg/次，1次/d；B組的初始應(yīng)用劑量為0.6 mg/次，1次/d，皮下注射，持續(xù)用藥14 d后，劑量增加到1.8 mg/次，1次/d。兩組患者均持續(xù)用藥3個月。

1.6 觀察指標(biāo)

治療前后，測定兩組患者的糖代謝、脂代謝及心血管指標(biāo)，記錄不良反應(yīng)情況。治療前及治療后每周至少選擇1 d，完整記錄餐前、餐后2 h、睡前、夜間的血糖水平；治療前后，分別測定兩組患者的總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、BMI、HbA1c水平。TC、HbA1c試劑均由威特曼生物科技南京有限公司提供，TG、LDL-C試劑均由上海東方順宇科技有限公司提供，TC、TG檢測均采用酶聯(lián)免疫吸附法，LDL-C檢測采用免疫比濁法，HbA1c檢測采用DC2000+進行測定，儀器均選用奧林巴斯AU2700型全自動生化分析儀。

治療前后，分別測量兩組患者的血壓、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平。

用藥過程中，詳細(xì)記錄兩組患者的低血糖及其他不良反應(yīng)發(fā)生情況，如皮疹、腹瀉、嘔心嘔吐等。低血糖嚴(yán)重程度：有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)，患者無法自行處理，為嚴(yán)重低血糖；血糖<3.9 mmol/L，有低血糖癥狀，加餐后癥狀好轉(zhuǎn)，為一般低血糖；血糖水平>3.9 mmol/L，但有低血糖癥狀為，為輕度低血糖。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以x±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后糖代謝及脂代謝指標(biāo)的比較

兩組患者治療前的各項糖代謝和脂代謝指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患者的FPG、2 hPG、BMI、TG、TC、LDL-C水平均較治療前顯著降低（P<0.05），B組的降低幅度略大于A組，但兩組治療后的各項糖代謝及脂代謝指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后糖代謝及脂代謝指標(biāo)的比較（x±s）

與同組治療前比較，*P<0.05

2.2 兩組患者治療前后心血管指標(biāo)的比較

兩組患者治療前CRP、SBP、DBP、LVEF、LVEDD水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患者的CRP及各項心血管指標(biāo)均較治療前顯著降低（P<0.05），但兩組患者治療后的各項指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

2.3 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

兩組患者治療期間均發(fā)生了一過性胃腸道反應(yīng)、一過性腹瀉、低血糖等不良反應(yīng)，兩組的一般低血糖及局部瘙癢、硬結(jié)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；A組的一過性腹瀉、一過性胃腸道反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于B組（P<0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

近年來，隨著人們生活水平的不斷提高，生活方式的不斷改變，肥胖人越來越多，國內(nèi)一項調(diào)查資料顯示，我國成人超重率高達22.8%，肥胖率達7.1%，且肥胖人群的2型糖尿病發(fā)病率明顯高于正常人群。對肥胖型2型糖尿病，臨床治療不僅要控制血糖，還應(yīng)有效控制體重[3]。目前臨床常用的胰島素、硫磺類口服降糖藥，雖然能有效控制血糖，但易引起體重增加，同時具有較高的低血糖風(fēng)險。所以，此類常規(guī)的降糖藥物不適用于肥胖型2型糖尿病患者[3]。

現(xiàn)階段，糖尿病的臨床治療面臨β細(xì)胞功能進行性衰竭、體質(zhì)量增加、低血糖等難題，所以治療肥胖型2型糖尿病最為理想的降糖藥物是既能有效控制血糖，又不會增加低血糖風(fēng)險和體質(zhì)量，同時還能改善胰島β細(xì)胞功能，以延緩病情進展[4]。利拉魯肽是一種人工合成的GLP-1類似物，其與天然GLP-1的同源性高達97%，能發(fā)揮多種藥理學(xué)作用，包括[5-6]：通過血糖濃度依賴性促進胰島素分泌，提高肌肉、肝臟等外周組織對葡萄糖的利用率，從而降低餐后血糖；抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，抑制糖原異生，從而減少肝糖輸出，降低空腹血糖；利拉魯肽還能降低食欲，延緩胃排空，起到減重效果。另外，利拉魯肽還能有效促進胰島β細(xì)胞增殖、分化，抑制β細(xì)胞凋亡，增加胰島β細(xì)胞的血糖敏感度[7-8]。目前，臨床已證實利拉魯肽與常規(guī)口服降糖藥聯(lián)用，或單獨應(yīng)用利拉魯肽治療2型糖尿病，具有良好的降糖效果。該藥物能與胰島β細(xì)胞膜上的GLP-1受體結(jié)合，促進β細(xì)胞分化，增加β細(xì)胞數(shù)量[9]。體外研究顯示，利拉魯肽能抑制白介素1誘導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡過程，誘導(dǎo)人胰島細(xì)胞增殖[10]。

文獻資料顯示[11-12]，對糖尿病患者分別以1.2 mg/d、1.8 mg/d的劑量皮下注射利拉魯肽，患者的HbA1c水平降幅分別為0.84%、1.14%，1.8 mg/d單次劑量組的HbA1c降幅更顯著，但患者均有過口服降糖藥或飲食運動治療。目前，利拉魯肽治療2型糖尿病的理想劑量尚無明確標(biāo)準(zhǔn)，本研究發(fā)現(xiàn)，單次劑量1.2 mg和1.8 mg的A、B兩組，治療后的血脂、血糖、CRP及心血管指標(biāo)均較治療前顯著降低（P<0.05），但兩組治療后的血脂、血糖、心血管指標(biāo)比較無明顯差異（P>0.05），表明利拉魯肽單次劑量1.2 mg給藥治療肥胖型2型糖尿病，所獲得的降糖、調(diào)脂效果與單次劑量1.8 mg相當(dāng)，同時也表明利拉魯肽還具有一定的心功能改善效果[13]。本研究顯示，兩組患者治療期間均發(fā)生了一過性胃腸道反應(yīng)、一過性腹瀉、低血糖等不良反應(yīng)，且A組的一過性腹瀉、一過性胃腸道反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于B組（P<0.05），說明小劑量應(yīng)用利拉魯肽治療肥胖型2型糖尿病的不良反應(yīng)更小，安全性更好[14-15]。

綜上所述，利拉魯肽治療肥胖型2型糖尿病具有良好的效果，單次給藥劑量1.2 mg的治療效果與單次給藥劑量1.8 mg的療效相當(dāng)，但低劑量用藥的安全性更高，臨床應(yīng)用優(yōu)勢更顯著。

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（收稿日期：2015-07-04 本文編輯：王紅雙）