瑞舒伐他汀鈣對老年重度重疊綜合征患者預后的影響

葉環，施肖紅，吳厲鋒，徐濱，程恒金，邵美琴

（溫州市人民醫院 呼吸內科，浙江 溫州 325000）

瑞舒伐他汀鈣對老年重度重疊綜合征患者預后的影響

葉環，施肖紅，吳厲鋒，徐濱，程恒金，邵美琴

（溫州市人民醫院 呼吸內科，浙江 溫州 325000）

目的：探討瑞舒伐他汀對老年重度重疊綜合征（OS）患者預后的影響。方法：選取老年重度OS患者40例，根據隨機數字表隨機分為治療組和對照組，每組各20例。治療組均加用瑞舒伐他汀鈣片10 mg，每日1次；而對照組無服用他汀類或影響血脂代謝的藥物。分別監測入組第1天、第30天、第90天及第180天的甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、脂蛋白（α）（LPα）、血清載脂蛋白A1 （apoA1）、血清載脂蛋白B（apoB）、呼吸暫停低通氣指數（AHI）、夜間平均血氧飽和度（M-SaO2）、夜間最低血氧飽和度（L-SaO2）、Epworth嗜睡量表評分（ESS）、PCO2、PO2、FEV1/FVC、FEV1%、180 d內COPD急性加重住院率。治療期間，2組患者均每月監測血糖、肌酸磷酸激酶、肝腎功能，觀察有無異常神經系統表現、肌痛及胃腸道異常反應。所有數據均輸入SPSSl8.0軟件，進行組內和組間分析。結果：第30天、第90天、第180天的apoA1、M-SaO2、L-SaO2、PO2、FEV1/FVC%、FEV1%：治療組及對照組均較第1天明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療組比對照組升高更明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）。LPα、apoB、TG、TC、LDLC、AHI、ESS、PCO2：治療組及對照組均較第1天明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療組比對照組降低更明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）。180 d內COPD急性加重住院率治療組少于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。各組均未出現因血糖明顯異常、肌酸磷酸激酶明顯升高、腎功能不全、異常神經系統表現、異常肌痛、胃腸道異常反應而退出的情況。結論：老年重度OS患者應用瑞舒伐他汀鈣片能在一定程度上糾正血脂紊亂，改善老年重度OS患者預后。

重疊綜合征；瑞舒伐他汀；脂質代謝

重疊綜合征（overlap syndrome，OS）指阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypoventilation syndrome，0SAHS）合并慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD），較單純0SAHS或COPD患者有更嚴重的與睡眠密切相關的低氧血癥，并更易引發脂質代謝紊亂［1］。合理服用他汀類藥物降低膽固醇水平能明顯降低心血管疾病發病率及病死率，瑞舒伐他汀鈣是目前臨床常用的調脂藥物。血脂指標異常、睡眠呼吸暫停及低通氣指標異常、Epworth嗜睡量表（ESS）評分異常、血氣分析指標異常、肺功能指標異常及COPD急性加重住院率一定程度上能反映OS患者的預后。現通過監測血脂指標［甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、脂蛋白（α）（LPα）、血清載脂蛋白A1（apoA1）、血清載脂蛋白B（apoB）］、呼吸暫停低通氣指數（AHI）、夜間平均血氧飽和度（M-SaO2）、夜間最低血氧飽和度（L-SaO2）、ESS評分、PCO2、PO2、FEV1/FVC、FEV1%、180 d內COPD急性加重住院率等，來探討他汀類降脂藥物瑞舒伐他汀鈣片對老年重度OS患者預后的影響。

1　資料和方法

1.1一般資料 選取本院2008年5月至2014年10月住院老年重度OS患者40例，均為重度OSAHS合并重度COPD患者，根據隨機數字表隨機分為治療組和對照組，每組各20例。其中治療組男15例，女5例，年齡70～78歲，平均（74.5±5.3）歲，體質量指數（BMI）（28.1±3.4）kg/m2；對照組男16例，女4例，年齡70～77歲，平均（75.0±5.6）歲，BMI （28.4± 3.5）kg/m2。2組患者年齡、BMI及性別構成的差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療前2組間LPα、apoA1、apoB、TG、TC、LDL-C、AHI、M-SaO2、 L-SaO2、ESS、PCO2、PO2、FEV1/FVC%、FEV1%等指標的差異亦均無統計學意義（P＞0.05）。入組患者均簽署知情同意書，程序均符合溫州市人民醫院倫理學標準，并得到批準。

1.2OS入選標準和排除標準 經泰科sandman多導睡眠儀確診為0SAHS患者，其AHI＞5，L-SaO2＜90%，符合中華醫學會0SAHS診治指南診斷標準［2］；有COPD病史、癥狀及影像學表現，且在吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC＜70%預計值，符合中華醫學會COPD診治指南診斷標準［3］。且結合指南分級標準，AHI＞30，L-SaO2＜80%，FEV1%＜50%。排除標準：合并惡性腫瘤、腎病綜合征、腎功能衰竭、肝功能不全、甲狀腺功能減退、系統性紅斑狼瘡、急性卟啉病、多囊卵巢綜合征、糖原累積癥、骨髓瘤、脂肪萎縮癥等疾病，及家族性高膽固醇血癥等原發性高脂血癥患者。

1.3方法

1.3.1多導睡眠儀檢查：以泰科（美國）sandman多導睡眠儀進行檢測，檢測前24 h內禁止服用安眠藥等；禁止煙、酒、茶、咖啡等；時間＞7 h，由專業人員負責檢查。

1.3.2肺功能檢查：Jaeger公司（德國）的MASTERSCREEN-BOD肺功能系統，由專業人員負責。

1.3.3血標本檢測：所有患者經睡眠監測后空腹抽靜脈血，經奧林帕斯公司的AU-5421全自動生化分析儀及配套試劑檢測TG、TC、LDL-C、LPα、apoA1、apoB，血氣分析采用雷度公司（丹麥）的ABL800FLEX儀器及其配套試劑，由專業人員負責檢測。

1.3.4ESS：由專業人員以ESS問卷形式進行評分。

1.3.5治療及觀察指標：2組患者在研究期間，根據病情均允許按規定應用解痙、平喘、祛痰、激素（包括并限于多索茶堿針/片、布地奈德吸入劑、吸入用復方異丙托溴銨溶液、沙美特羅替卡松粉吸入劑、噻托溴銨粉吸入劑、沐舒坦針/液、甲潑尼龍針/片）及抗生素等藥物，物理治療以及無創機械輔助通氣等常規治療。治療組均加用瑞舒伐他汀鈣片10 mg（商品名：可定片10 mg），每日1次；而對照組無服用他汀類或影響血脂代謝的藥物。2組患者分別監測入組第1天、第30天、第90天及第180天的TG、TC、LDL-C、LPα、apoA1、apoB、AHI、M-SaO2、LSaO2、ESS分值、PCO2、PO2、FEV1/FVC、FEV1%及180 d 內COPD急性加重住院率。治療期間，2組患者均每月監測血糖、肌酸磷酸激酶、腎功能，觀察有無異常神經系統表現、肌痛及胃腸道異常反應。

1.4統計學處理方法 采用SPSSl8.0軟件進行統計學分析。計數資料采用卡方檢驗；計量資料用±s表示；多組間比較用單因素方差分析，組間兩兩比較用LSD-t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1不同時間各指標的觀測 apoA1、M-SaO2、LSaO2、PO2、FEV1/FVC%、FEV1%：治療組及對照組均較第1天明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療組比對照組升高更明顯，差異有統計學意義（P ＜0.05）。LPα、apoB、TG、TC、LDL-C、AHI、ESS、PCO2：治療組及對照組均較第1天明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療組比對照組降低更明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1-2。

表1　2組治療前后血脂指標比較（n=20，±s）

表2　2組治療前后各參數比較（n=20，±s）

2.2180d內COPD急性加重住院率 治療組為4人次/20人，對照組為14人次/20人，治療組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3不良反應 研究期間，所有患者均未出現因血糖明顯異常、肌酸磷酸激酶明顯升高、肝腎功能不全、異常神經系統表現、異常肌痛、胃腸道異常反應而退出的情況。

3　討論

重度COPD較多合并發生OSAHS，0SAHS患者在睡眠時會反復發生上氣道狹窄及阻塞，長期COPD會導致氣道不完全可逆性阻塞，兩者協同使通氣不足加重，通氣/血流比異常加重；會導致比單純OSAHS或COPD產生更嚴重的低氧血癥，以睡眠期間低氧血癥為著；且更易引發脂質代謝紊亂，會促進動脈粥樣硬化性疾病進展并導致心血管事件。本研究發現，入選者均有不同程度的脂質代謝紊亂。

國內外大量臨床研究提示心腦血管事件在他汀類藥物治療后能一定程度減少，并能降低病死率［4-5］。瑞舒伐他汀鈣片為他汀類調節血脂藥物，是HMG-COA還原酶的選擇性、競爭性抑制劑，通過增加肝臟細胞表面LDL受體的數量以增強低密度脂蛋白的攝取及分解；能降低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白顆粒數。JUPITER研究在年齡≥70歲的老年亞組上認為老年患者應用瑞舒伐他汀比年齡＜70歲人群獲益更明顯［6］。甚至有國外研究提示其能逆轉動脈粥樣硬化斑塊的進展［7］。本研究發現：應用瑞舒伐他汀鈣片的治療組apoA1、M-SaO2、L-SaO2、PO2、FEV1/FVC%、FEV1%均比對照組明顯升高，LPα、apoB、TG、TC、LDL-C、AHI、ESS、PCO2均比對照組明顯降低，治療組180 d內COPD急性加重住院率比對照組明顯下降。考慮在老年重度OS患者治療中加用瑞舒伐他汀鈣片能一定程度糾正血脂紊亂。且在糾正低氧及二氧化碳潴留，提高M-SaO2及L-SaO2，降低AHI、ESS評分及COPD急性加重住院率，改善肺功能方面均表現出一定的益處。隨著治療時間節點的延長，效果更加明顯，提示更長時間的治療能夠進一步改善老年重度OS患者的生活質量。在進行結果判定時發現加用瑞舒伐他汀鈣片在老年重度OS患者治療中獲益較多，整個研究過程中所有患者均未出現明顯心腦血管疾病，即結束此進程，醫囑予對照組患者加用瑞舒伐他汀鈣片，并繼續隨訪2組患者以觀察進一步改變。

研究中發現AHI、M-SaO2、L-SaO2、ESS評分、低氧、二氧化碳潴留、FEV1/FVC%、FEV1%及血脂代謝紊亂在對照組中較入組時亦有所改善，考慮對照組患者亦均為重癥患者，絕大部分患者均配合使用無創呼吸機輔助通氣治療有關。在血脂代謝紊亂的老年患者中使用標準劑量的瑞舒伐他汀安全性及耐受性良好［8］。本研究期間，所有患者均未出現因血糖明顯異常，肌酸磷酸激酶明顯升高，肝、腎功能不全，異常神經系統表現，異常肌痛，胃腸道異常反應而退出的情況。考慮加用瑞舒伐他汀鈣片10 mg（每日1次）在老年重度OS患者中安全性好。

綜上所述，老年重度OS患者應用瑞舒伐他汀鈣片能在一定程度上糾正血脂紊亂，改善老年重度OS患者預后，且安全性好。重視老年重度OS患者存在脂質代謝異常，并積極進行干預十分必要。當然本研究病例數尚少，臨床將繼續增加樣本量來驗證上述結果。

［1］葉環. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并慢性阻塞性肺疾病患者脂質代謝指標及血栓前狀態指標的分析［J］.溫州醫科大學學報， 2014， 44（7）: 503-507.

［2］中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）［J］. 中華結核和呼吸雜志， 2012， 35（1）: 9-12.

［3］中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組. 慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）［J］. 中華結核和呼吸雜志， 2013， 36（4）: 255-264.

［4］Choi HD， Shin WG. Safety and efficacy of statin treatment alone and in combination with fibrates in patients with dyslipidemia:a meta-analysis［J］. Curr Med Res Opin， 2014，30（1）: 1-10.

［5］Hu M， Tomlinson B. Current perspectives on rosuvastatin［J］. Integr Blood Press Control， 2013， 18（6）: 15-25.

［6］Glynn RJ， Koenig W， Nordestgaard BG， et al. Rosuvastatin for primary prevention in older persons with elevated C-reactive protein and low to average low-density lipoprotein cholesterol levels: exploratory analysis of a randomized trial ［J］. Ann Intern Med， 2010， 152（8）: 488-496.

［7］Crouse JR， Raichlen JS， Riley WA， et a1. Effect of rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR trial［J］. JAMA， 2007， 297（12）: 1344-1353.

［8］國希云. 瑞舒伐他汀與阿托伐他汀治療老年高脂血癥患者臨床療效的比較［J］. 中華老年心腦血管病雜志， 2014，16（6）: 605-607.

（本文編輯：胡苗苗）

The effect of rosuvastatin on prognosis in elderly patients with severe overlap syndrome

YE Huan， SHI Xiaohong， WU Lifeng， XU Bin， CHENG Hengjin， SHAO Meiqin.
Department of Respiratory Medicine， Wenzhou People’s Hospital， Wenzhou， 325000

Objective: To investigate the effect of rosuvastatin on prognosis in elderly patients with severe overlap syndrome （OS）， which includes obstructive sleep apnea hypopnea syndrome （OSAHS） and chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. Methods: According to the random number table， 40 elderly patients with severe OS were randomly divided into treatment group （n=20） and control group （n=20）. Rosuvastatin tablets 10 mg/qn were taken in the treatment group， while statins and other drugs which can influence blood lipid level were not taken in control group. Respectively， monitoring the parametric variation at the 1st day， 30th day， 90th day and 180th day， the parameters included triglycerides （TG）， total cholesterol （TC）， low density lipoprotein cholesterin （LDL-c）， Lipoproteinα （LPα）， apolipoprotein A1 （apoA1）， apolipoprotein B （apoB）， apnea hypopnea index （AHI）， the mean pulse oxygen saturation （M-SaO2）， the lowest pulse oxygen saturation （L-SaO2）， Epworth sleepiness scale （ESS）， PaCO2， PaO2， FEV1/FVC， FEV1% and the hospitalization rate of AECOPD in 180 days. Blood glucose， creatine phosphokinase， liver function and renal function， neurological abnormalities， myalgia and gastrointestinal discomfort during therapy were monitored in tow groups every month. The parameters were underwent comparison intergroup and intragroup by SPSS18.0. Results: ApoA1， M-SaO2， L-SaO2， PO2， FEV1/ FVC% and FEV1% at the 30th day， 90th day and 180th day after treatment were higher than those at the 1st day in both treatment group and control group， and the differences were statistically significant （P＜0.05）. ApoA1， MSaO2， L-SaO2， PO2， FEV1/FVC% and FEV1% at the 30th day， 90th day and 180th day after treatment in treatment group were higher than those in control group， and the differences were statistically significant （P＜0.05）. LPα，apoB， TG， TC， LDL-C， AHI， ESS and PCO2at the 30th day， 90th day and 180th day after treatment were lowerthan those at the 1st day in both treatment group and control group， and the differences were statistically significant （P＜0.05）. LPα， apoB， TG， TC， LDL-C， AHI， ESS and PCO2at the 30th day， 90th day and 180th day after treatment in treatment group were lower than those in control group， and the differences were statistically significant （P＜0.05）. The hospitalization rate of AECOPD in 180 days in treatment group were less than that in control group， and the differences were statistically significant （P＜0.05）. There were no abnormalities in blood glucose，creatine phosphokinase， liver function and renal function， neurological， myalgia and gastrointestinal discomfort in two groups during therapy. Conclusion: Dyslipidemia in elderly patients with severe OS can be corrected by taking rosuvastatin， which shows that rosuvastatin can improve the prognosis in elderly patients with severe OS.

overlap syndrome； rosuvastatin； lipid metabolism

R563

A DOI: 10.3969/j.issn.2095-9400.2015.11.007

2015-06-12

溫州市科技局科研基金資助項目（Y20140532）。

葉環（1975-），男，浙江溫州人，副主任醫師。