BCLC B期肝癌術后行索拉非尼治療的療效分析

莊磊，魏永剛，宋其同，施紅旗，張啟瑜，李波

（1.四川大學華西醫院　肝臟外科，四川　成都　610000；2.溫州醫科大學附屬第一醫院　肝膽外科，浙江溫州　325015）

BCLC B期肝癌術后行索拉非尼治療的療效分析

莊磊1，2，魏永剛1，宋其同2，施紅旗2，張啟瑜2，李波1

（1.四川大學華西醫院肝臟外科，四川成都610000；2.溫州醫科大學附屬第一醫院肝膽外科，浙江溫州325015）

目的：探討手術切除后服用索拉非尼治療巴塞羅那臨床肝癌分期系統（BCLC）B期肝細胞肝癌（以下簡稱肝癌）的臨床療效。方法：回顧性收集2011年1月至2013年12月因BCLC B期肝癌在四川大學華西醫院肝臟外科接受手術切除并于術后服用索拉非尼的患者資料，以及同期僅行手術切除的患者資料，1∶2配對，做病例對照研究，比較2組患者的生存時間及腫瘤復發時間。共納入63例病例，觀察組21例，對照組42例。結果：2組中位生存時間分別為25.0個月和17.7個月，差異有統計學意義（P=0.025）；腫瘤復發時間分別為9.6個月和5.7個月，差異無統計學意義（P=0.574）。結論：手術切除聯合索拉非尼治療BCLC B期肝癌是安全的，并且可以延長患者的中位生存時間，是一種值得考慮的治療方案。

癌，肝細胞；手術切除；索拉非尼

肝細胞肝癌（以下簡稱肝癌）是全球常見的惡性腫瘤之一，我國的肝癌發病率在癌癥中占第三位，死亡率為第二位［1］。巴塞羅那臨床肝癌分期系統（Barcelona Clinic Liver Cancer Classification，BCLC）B期肝癌的治療方式國內外存在較大爭議：歐美的臨床實踐指南建議行經導管肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial che-moembolization，TACE）治療［2-3］；而亞太地區的指南認為可手術切除［4-6］。研究［7-8］表明，索拉非尼能使中晚期肝癌患者的中位生存時間以及疾病進展時間獲得顯著延長。目前手術切除聯合索拉非尼治療BCLC B期肝癌的研究不多，筆者在此做回顧性病例對照研究，探討其臨床價值。

1　資料和方法

1.1一般資料 收集2011年1月至2013年12月因BCLC B期肝癌在四川大學華西醫院肝臟外科接受手術切除，并于術后服用索拉非尼的患者資料。納入標準：符合手術切除指征并行手術切除；術中發現或術后病理證實為BCLC B期肝癌；術后2周及大于2周影像學檢查未見確切殘留病灶；接受索拉非尼治療前CT或MRI檢查未見腫瘤復發。排除標準：接受過其他分子靶向藥物治療或其他系統性治療；曾行肝移植術；服用索拉非尼前肝癌復發；合并其他腫瘤；病歷資料不齊全或失訪。收集患者病史資料、血液學檢查、影像學檢查、手術記錄、術后病理報告等。共納入63例資料齊全的病例，其中術后行索拉非尼治療者21例（觀察組），僅行手術切除者42例（對照組）。配對條件包括性別、年齡以及是否有肝硬化。2組基線資料比較差異無統計學意義（P ＞0.05），見表1。

1.2治療

1.2.1肝切除術：所有患者均行術中超聲探查，確定手術切除范圍，盡量保留足夠多的剩余肝臟。

1.2.2索拉非尼：所有患者經手術醫師評估，于術后可耐受索拉非尼時開始服用。初始口服劑量為400 mg，每天2次，如有不良反應可酌情減量至200 mg，每天2次。發現腫瘤進展或復發時停止服用。

1.3療效評價 腫瘤復發時間：患者手術切除至影像學檢查發現腫瘤復發或轉移的時間。總體生存時間：患者手術切除至患者死亡的時間。不良反應評價：根據美國國立癌癥研究所不良事件通用標準3.0版（CTCAE 3.0）記錄索拉非尼的不良反應。

1.4隨訪 通過電話、郵件等方式隨訪，隨訪內容包括索拉非尼服用時間、不良反應、 疾病復發轉移情況，以及患者生存時間和死亡原因等。隨訪截止日期為2015年6月30日。

表1　患者臨床病理特征

1.5統計學處理方法 采用SPSS 19.0統計學軟件進行統計學分析。至觀察終點記錄腫瘤復發時間及患者生存時間，計量資料以±s或M描述，Kaplan-Meier法做生存曲線分析，2組生存率比較采用Log-Rank法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1短期結果 術后并發癥發生率為12.7%（8/ 63），具體如下：腹水4例，呼吸系統感染2例，膈下積液1例，膽漏1例。術后30 d及90 d內均無患者死亡。

2.2長期結果 觀察組在術后17.8 d（6～52 d）開始聯合索拉非尼治療，平均服用6.3個月（1.9～17.0個月）。直至觀察終點，共43例患者死亡，其中觀察組11例，對照組32例。觀察組和對照組的中位生存時間分別為25.0個月（95% CI：21.3，28.7個月）和17.7個月（95% CI：16.0，19.3個月），2組比較差異有統計學意義（P=0.025）。見圖1。觀察組和對照組的腫瘤復發時間分別為9.6個月和5.7個月，差異無統計學意義（P=0.574）。

圖1　2組中位生存時間比較

2.3藥物不良反應 本次研究未觀察到4級及以上不良反應。其中5例患者因難以耐受藥物不良反應，減量至200 mg，每天2次后可以耐受。藥物常見的不良反應包括手足皮膚反應、腹瀉、脫發、高血壓、體質量減輕等。其中3級手足皮膚反應5例，腹瀉3例；2級手足皮膚反應10例、腹瀉6例、脫發4例、高血壓1例。其余均為1級不良反應。

3　討論

肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，根治性手術切除依然是其最有效的治療方法。隨著手術技術和麻醉技術的不斷提高，肝癌通過手術切除治療的安全性也逐步提高。研究表明，手術前仔細評估手術的可行性，術中精細操作，控制出血，保留足夠的剩余肝臟，并予以恰當的營養支持，可以有效地降低圍手術期病死率，確保手術治療的安全性，令患者從中獲益。Torzilli等［9］在研究中納入737例BCLC B期肝癌患者，手術后1年生存率為88%；而在Zhong等［10］的研究中，中晚期肝癌患者手術切除后的1、3、5年生存率分別為88%、62%和39%。Wang等［11］在一回顧性的研究中納入了3 892例不同分期的肝癌患者，指出BCLC B期肝癌的術后1、3、5年生存率分別是81.5%、64.4%和50.5%。這些研究的療效令人滿意，但肝癌術后的高復發性仍嚴重影響患者的生存質量及預后。

肝癌是一種富血供的腫瘤，發病機制很復雜，其發生、進展和轉移與基因的突變、細胞信號轉導通路和新生血管增生異常等密切相關，RAF-MEK-ERK通路與肝癌的發展密切相關［12］。而索拉非尼能抑制RAF-MEK-ERK通路，降低VEGFR、PDGFR、Flt-3、c-Kit等多種受體型酪氨酸激酶的活性，有著抑制腫瘤血管生成作用和減少腫瘤細胞增殖的雙重作用，在抑制肝癌的增殖、轉移、復發方面有一定的療效。Bruix等［13］在SHARP試驗的基礎上做了關于索拉非尼治療BCLC B期和BCLC C期的療效及安全性的亞組分析，其中BCLC B期服用索拉非尼的54例，其中位生存時間和腫瘤復發時間分別為14.5個月和6.9個月。在SOFIA研究［14］中，納入了74例BCLC B期患者和222例BCLC C期患者，接受索拉非尼治療后2組的中位生存時間分別為20.6個月和8.4個月（P＜0.0001）。索拉非尼治療中晚期肝癌的療效已受到廣泛認可。

上述研究有一共同點即治療手段單一，患者生存獲益有限，因此多種治療方案聯合應用的療效值得關注。有學者報道肝癌切除聯合術后索拉非尼能夠延緩肝癌復發［15］。而在我們的前期研究［16］中，手術聯合索拉非尼治療中晚期肝癌已取得一定的成效。因此，手術切除聯合索拉非尼治療中晚期肝癌的療效值得進一步研究。本研究中，BCLC B期肝癌患者術后服用索拉非尼的中位生存時間高于對照組，這一結果與近期國內外研究結果類似。

本研究中，觀察組并未發生4級或4級以上的藥物不良反應。出現嚴重不良反應的患者通過藥物減量即可耐受，其他患者通過對癥處理后均能好轉。因此手術聯合索拉非尼治療是可耐受的。考慮到BCLC B期肝癌生物學特性特殊且復雜，仍有很多因素影響患者的生存預后，且本次研究病例數較為有限，難以做多因素分析，我們希望能在以后做更深入的研究。

綜上所述，手術切除并于術后聯合索拉非尼治療肝功能良好、肝臟儲備功能良好的BCLC B期肝癌患者，療效較為滿意，不良反應可以耐受，值得擴大病例進一步研究。

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（本文編輯：吳健敏）

R735.7

B DOI: 10.3969/j.issn.2095-9400.2015.12.018

2015-09-03

莊磊（1989-），男，浙江瑞安人，住院醫師，博士。

李波，教授，博士生導師，Email：cdhxlibo@126. com。