腦梗死伴顱內動脈狹窄與胰島素抵抗的關系

王香云，殷為勇，周成業

（溫州醫科大學附屬第一醫院　神經內一科，浙江　溫州　325015）

·臨 床 經 驗·

腦梗死伴顱內動脈狹窄與胰島素抵抗的關系

王香云，殷為勇，周成業

（溫州醫科大學附屬第一醫院神經內一科，浙江溫州325015）

目的：探討腦梗死伴顱內動脈粥樣硬化性狹窄與胰島素抵抗（IR）的相關性。方法：選取2012年9月至2014年8月在溫州醫科大學附屬第一醫院神經內科住院的腦梗死患者，經頭顱MRA證實有顱內動脈狹窄（至少一支血管狹窄率≥50%）的161例為狹窄組，無顱內血管狹窄或輕度狹窄（狹窄率＜50%）的81例為對照組，分別測定收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、尿酸（UA）、血同型半胱氨酸（HCY）、空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FIN）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL），高密度脂蛋白（HDL）等指標，使用穩態模式評估法（HOMA）評價并利用工具計算胰島素抵抗指數（HOMA2-IR）。分析上述指標在2組間的差異，

顱內動脈狹窄；胰島素抵抗；胰島素抵抗指數

相關研究表明［1-2］，胰島素抵抗（insulin resistance，IR）與冠心病、腎動脈狹窄、頸動脈粥樣硬化等有關，但是否與顱內動脈狹窄有關，是否為腦血管病的危險因素，目前相關研究較少。為此本研究通過檢測顱內動脈狹窄患者的胰島素抵抗指數（homeostasis model assassment2-insulin resistance，HOMA2-IR）［3］，以探討胰島素抵抗指數水平與缺血性腦卒中患者顱內動脈狹窄的關系。

1　資料和方法

1.1一般資料 收集2012年9月至2014年9月在溫州醫科大學附屬第一醫院神經內科住院的急性缺血性卒中患者242例，所有患者均于急診入院時進行了CT檢查，排除出血性卒中。入選標準：①均符合中國急性缺血性腦卒中診治指南2010中的診斷標準［4］，符合中國缺血性卒中分型（Chinese ischemic stroke subclassification，CISS）分類標準［5］；②發病時間≤2 d，首次發病。排除標準：排除有糖尿病、冠心病病史及胰腺疾病史，排除肝腎功能不全、嚴重心功能衰竭、肺功能衰竭者，通過頭顱MRA檢查排除有顱外動脈狹窄者及既往有卒中史的患者，排除心源性栓塞或其他原因明確或不明的腦梗死。入院后所有患者均經過詳細詢問病史（包括高血壓病、糖尿病、冠心病及吸煙史）、臨床體格檢查、頭顱CT或MRI及MRA檢查。根據入院后的MRA檢查結果，把242例患者分成2組，顱內動脈狹窄者（至少一支血管狹窄率≥50%）161例（狹窄組），其中男85例，女76例，年齡29～91歲，平均（65.37±11.99）歲；正常對照81例（對照組），其中男46例，女35例，年齡36～88歲，平均（61.86± 11.07）歲。

1.2檢測指標和方法 所有受檢者入院后次日清晨空腹取肘靜脈血，取血前禁食12 h以上。空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）采用葡萄糖氧化酶法測定，空腹胰島素（fasting insulinum，FIN）采用電化學發光法測定，甘油三酯（triglyc-eride，TG）、膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、尿酸（uric acid，UA）、血同型半胱氨酸（homo-cysteine，HCY）、肝功能、腎功能等生化指標，均在全自動生化儀上當日完成。IR的評價方法：采用穩態模式評估法（homeostasis model assassment，HOMA）利用工具計算評價HOMA2-IR。

1.3統計學處理方法 采用SPSS17.0統計軟件。計量資料用±s表示，計數資料采用x2檢驗，計量資料采用t檢驗，采用Pearson相關分析相關性，危險因素的選擇、混雜因素的控制及交互作用的判斷用logistic回歸模型分析、計算比值比（odds ratio，OR）及其95%可信區間（confidence interval，CI）。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.12組臨床資料比較 2組男女比例、吸煙史、DBP、TC、TG、HDL-C、HCY水平差異沒有統計學意義（P＞0.05）。狹窄組年齡、SBP、LDL-C、UA、HOMA2-IR水平均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1　2組臨床資料比較

表1　2組臨床資料比較

指標　　狹窄組（n=161）對照組（n=81）　P年齡　65.37±11.99　61.86±11.07　0.029 男/女（例）　85/76.0　46/35.0　0.556高血壓病史（例/%）　134/83.2　54/66.7　0.003吸煙史（例）　75/41.4　25/30.9　0.104 DBP（mmHg）　85.42±13.83a　82.48±13.47　0.117 SBP（mmHg）　159.14±25.52　150.14±23.87　0.009 TC（mmol/L）　4.74± 1.04　4.59± 0.86　0.264 TG（mmol/L）　1.70± 0.74　1.74± 0.93　0.774 HDL-C（mmol/L）　1.10± 0.24　1.11± 0.24　0.703 LDL-C（mmol/L）　3.05± 0.68　2.68± 0.67　0.000 HCY（μmol/L）　5.70± 5.76　6.32± 5.09　0.460 UA（μmol/L）　330.34±85.22　303.40±60.78　0.005 HOMA2-IR　1.28± 0.73　0.88± 0.43　0.000

2.2HOMA2-IR的相關因素分析 Pearson相關分析表明HOMA2-IR與LDL-C（OR=0.160，P＜0.05）、TG （OR=0.226，P＜0.05）相關，HOMA2-IR與高血壓病（OR=0.165，P＜0.05）相關。

2.3顱內動脈狹窄的危險因素分析 以顱內動脈狹窄為應變量進行多因素logistic回歸分析，進入方程式的為年齡、高血壓病、UA、LDL-C、HOMA2-IR，其中有意義的變量為LDL-C、UA、HOMA2-IR，見表2。按照其與顱內動脈狹窄的密切相關程度，由大至小依次為HOMA2-IR、LDL-C和UA；提示HOMA2-IR是導致顱內動脈狹窄的最主要危險因素，LDL-C和UA也參與了顱內動脈狹窄的形成。

3　討論

表2　顱內動脈狹窄的危險因素的logistic回歸分析

眾多研究表明顱內動脈狹窄是缺血性卒中的一個重要病變基礎，且有顱內動脈狹窄的患者更易引起腦梗死的復發。顱內外動脈狹窄在人群中的差異較明顯，西方人顱外動脈狹窄較常見，而東方人則以顱內動脈狹窄常見，比例約為3∶1［6］。因此，我們要重視顱內血管狹窄的預防和診治。

目前眾多研究已經明確年齡、高血壓、UA、血脂異常是顱內動脈狹窄的危險因素［7］，本研究中以顱內動脈狹窄為單因素分析發現顱內動脈狹窄與年齡、高血壓、UA、LDL-C有關，但通過logistic回歸分析發現年齡和高血壓不是顱內動脈狹窄的獨立危險因素。這與國內學者的研究不符，原因可能與納入的研究對象不同有關，其研究的缺血性腦血管病除腦梗死患者外，尚包括短暫性腦缺血發作和后循環缺血患者，研究中使用TCD來檢測顱內動脈，且顱外動脈情況未說明，而本研究的對象均是腦梗死患者，采用MRA來檢測顱內動脈，排除了顱外動脈狹窄患者，同時本研究中大部分研究對象為高血壓患者，這對結果也有部分影響。有研究認為LDL-C是促進動脈粥樣硬化形成的主要血脂成分，但有關LDL-C與顱內動脈粥樣硬化性狹窄的相關研究目前較少，尚未達成統一意見，本研究中發現LDL-C增高是顱內動脈狹窄的危險因素。此次研究還發現UA是顱內動脈粥樣硬化性狹窄的危險因素，這與國內陶紅苗等［7］研究相符，研究已表明UA可通過破壞血管內皮細胞及平滑肌細胞，使血脂代謝紊亂，增加血管炎癥反應及與傳統危險因素高血壓、糖尿病、高脂血癥等并存且相互影響，最終致動脈粥樣硬化形成［8-9］。

然而目前少有研究關于IR是否為顱內動脈粥樣硬化性狹窄的危險因素，本研究通過logistics回歸分析發現IR是顱內動脈狹窄的危險因素（OR= 3.869），即IR患者發生顱內動脈狹窄的風險是非狹窄患者的3倍多。IR是指機體對胰島素的敏感性下降，正常劑量的胰島素產生的生理效應下降，于是為維持正常血糖水平，機體組織代償性分泌更多的胰島素而導致產生高胰島素血癥。糖耐量異常和高胰島素血癥并存是IR的典型表現。大量研究已表明IR與動脈粥樣硬化有關，動脈粥樣硬化是引起動脈硬化的最常見的一類復雜的血管炎癥性疾病，它可對心腦腎等重要器官造成嚴重損害。相關研究報道IR與冠心病、腎動脈狹窄、頸動脈粥樣硬化等相關，但與顱內動脈粥樣硬化性狹窄鮮有系統性研究報道，而我們研究發現IR是腦梗死患者顱內動脈粥樣硬化性狹窄的危險因素。依據相關科學研究，推測機制如下：①IR對胰島素信號通路的影響［10］，胰島素在生物體內主要通過信號通路的轉導從而發揮生物學效應。其信號通路存在兩條，其一是通過胰島素受體底物蛋白激活磷脂酰肌醇3激酶途徑（PI-3K），即代謝信號通路，其二是通過RAS蛋白活化絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）途徑，即生長信號通路。IR使代謝通路受損，從而胰島素促進一氧化氮（NO）釋放引起的擴張血管、內皮保護的作用減弱，但對生長信號通路無影響，或使其加強，從而導致血管平滑肌細胞增殖、膠原合成增加、促進生長因子的合成，最終導致動脈粥樣硬化的形成。②血管平滑肌細胞的增殖及遷移是動脈粥樣硬化形成的中心環節，正常情況下，胰島素對血管平滑肌細胞具有保護作用，從而抑制動脈粥樣硬化的形成，此作用主要由代謝通路介導［11］，在IR狀態下，代謝通路受損，失去對平滑肌細胞的保護，從而導致動脈粥樣硬化的形成。③目前大量資料表明［12］動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病狀態，高胰島素血癥是一種炎性刺激因素，其可通過過度激活的生長通路信號促進平滑肌細胞移行并過度增殖，以及增加膠原合成，促使纖維帽形成。④由于IR使代謝信號通路受損，導致極低密度脂蛋白（VLDL-C）分泌過多使血脂異常，出現高TG、低HDL-C、高LDL-C［13］，使血脂代謝紊亂，最終導致動脈粥樣硬化的發生發展。⑤IR可通過脂毒性、糖毒性、增強氧化應激等作用損壞內皮細胞，加快動脈粥樣硬化形成。當然，還有其他潛在機制，需要更多的研究去發現和證實。本研究中我們采用Matthews 1998年提出的穩態模型（HOMA Model）作為IR的測定方法，因HOMA2-IR［3］與IR測定的“金標準”—胰島素鉗夾試驗的相關性最好。

顱內動脈粥樣硬化性狹窄的危險因素眾多，本研究顯示LDL-C、UA、IR是顱內動脈狹窄的獨立危險因素，參與了動脈粥樣硬化的過程，但IR是顱內動脈狹窄的危險因素目前關注較少，故我們建議通過改變飲食結構、生活方式及藥物治療等調控IR，與調控其他傳統危險因素一起促進缺血性腦血管病的一二級預防有著深遠意義。

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（本文編輯：吳彬）

Interrelation between insulin resistance and intracanial arterial stenosis in patients with cerebral infarction

WANG Xiangyun， YIN Weiyong， ZHOU Chengye. First Department of Neurology， the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University， Wenzhou， 325015

Objective: To evaluate the relationship between insulin resistance and intracanial arterial stenosis in patients with cerebral infarction. Methods: Two groups were studied: ①161 patients with potential intracanial arterial stenosis （grade≥50%， at least one vessel）； ②81 subjects without intracanial arterial stenosis （grade＜50%）. Insulin resistance was determined by the steady state model evaluation method， special tool was used to calculate the evaluation index of insulin resistance. MRI and MRA was performed in all subjects. The severity of intracanial arterial stenosis was determined by the Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease Study （WASID）. Results: The homeostasis model assassment 2-insulin resistance （HOMA2-IR） was significantly higher in patients with intracanial arterial stenosis compared with control subjects. Based on logistic regression model， high HOMA2-IR was one of the risk factors. Conclusion: These results suggest that insulin resistance is a risk for intracranial arterial stenosis.

intracanial arterial stenosis； insulin resistance； homeostasis model assassment 2-insulin resistance

R743.1

B DOI: 10.3969/j.issn.2095-9400.2015.12.010

2015-05-05

溫州市科技計劃項目（Y20120230）。

王香云（1988-），女，湖州德清人，碩士生。

周成業，主任醫師，碩士生導師，Email：zhoucy86@ 126.com。

及HOMA2-IR與其他指標的相關性。結果：顱內動脈狹窄組患者年齡、LDL-C、UA、FBG、FIN、HOMA2-IR水平均明顯高于非狹窄組（P＜0.05）；經相關分析表明，HOMA2-IR與血壓、TG、LDL呈正相關（P＜0.05），多因素logistic回歸分析表明LDL、UA、HOMA2-IR與顱內動脈粥樣硬化性狹窄相關，是其危險因素（P＜0.05）。

結論：顱內動脈狹窄與HOMA2-IR有一定的正相關性，IR是顱內動脈粥樣硬化性狹窄的獨立危險因素之一。