2,4-二氯氟苯的合成研究進展

周佳麗 陶曉紅* 姜鴻平 王佳晨 楊薪愉 王玉林*劉 佳沈志良呂 亮

（1.衢州學院化學與材料工程學院，浙江 衢州 324000：2.浙江常山長盛化工有限公司，浙江 常山 324202）

氟喹諾酮類抗生素具有廣譜、高效、低毒等特點，主要包括環丙沙星（Ciprofloxacin）、諾氟沙星（Norfloxacin）、 恩 氟 沙 星 （Enrofloxacin）、 培 氟 沙 星（Pefloxacin）等，其需求量一直保持較大的增長趨勢[1-7]。 2,4-二氯氟苯（2,4-Dichlorofluorobenzene）是合成氟喹諾酮類抗生素的重要中間體，在國內外有著廣闊的市場。2,4-二氯氟苯，分子式C6H3C12F，相對分子質量164.98，為無色透明液體，熔點172～174℃，折光率1.525，相對密度1.409，不溶于水，能與多種有機溶劑混溶[8]。

目前，關于2,4-二氯氟苯合成的研究有很多。本文按使用初始原料的不同來對合成2,4-二氯氟苯的方法進行分類敘述。

1 氟苯

氟苯是基本的芳香族有機氟工業原料，由氟苯經硝化、氯化可得2,4-二氯氟苯：

周如寶等先將HNO3與H2SO4配成混酸，然后于50～55℃下緩慢滴加氟苯，于88～98℃下反應2 h，經脫水、減壓蒸餾可得2,4-二硝基氟苯。將2,4-二硝基氟苯于90℃下通氯氣，經精餾可得2,4-二氯氟苯，總收率為70.55%[9]。

Theodor Papenfuhs等以氟苯為原料，先經硝化得到硝基氟苯，然后在催化劑作用下以氯氣進行氯化反應得到2,4-二氯氟苯，產率達86.5%，純度達99.3%[10]。

王為國等對由氟苯經硝化、氯化制備2,4-二氯氟苯的方法進行了改進[11]。研究表明，采用反應精餾的氯化方法直接氯化由氟苯經硝化制備的粗品2,4-二硝基氟苯能明顯提高2,4-二氯氟苯的總收率，總收率達77.2%，反應易于控制，適合工業化生產。

2 二氯苯

2.1 鄰二氯苯

況代武等以鄰二氯苯為原料，經硝化、氟代、氯代等步驟制備2,4-二氯氟苯，總收率達67%。反應式為：

該工藝路線具有安全、簡便等特點，適合于工業化生產[12]。

朱明華等也對反應溫和、容易控制、生產安全的以鄰二氯苯為原料的合成路線進行了研究，并對其所涉及的硝化、氟化和氯化等工藝進行了優化，結果表明，在優化條件下，2,4-二氯氟苯總收率可達75.47%[13]。該優化的工藝條件對提高以鄰二氯苯為原料合成2,4-二氯氟苯工藝路線的市場競爭力，具有一定的指導意義。

2.2 對二氯苯

笪遠峰等以對二氯苯為原料，經過硝化、氟化、氯化3步合成得到2,4-二氯氟苯，總收率達56.9%，產品2,4-二氯氟苯質量分數≥98.6%[14]。反應式為：

鄭長麟等對以對二氯苯為原料合成2,4-二氯氟苯的合成路線進行了研究，分別對硝化和進一步氟代進行了正交實驗，并得出了優化工藝條件和在該條件下的硝化產率（95.82%）和氟代產率（80.565%）；另外，第3步氯代反應的產率也在90%以上[15]。邵云等用混酸（硝酸-硫酸）硝化對二氯苯生成2,5-二氯硝基苯，收率達98%；以環丁砜為溶劑，KF與2,5-二氯硝進行氟代反應，得2-氟-5-氯硝基苯，收率68%[16]。2-氟-5-氯硝基苯在偶氮二異丁腈存在下與Cl2發生氯代反應，得產物2,4-二氯氟苯，收率94%。

2.3 鄰、對位混合二氯苯

朱崇泉等研究的結果表明，混合二氯苯經硝化、氟代和氯代可順利制得2,4-二氯氟苯，3步反應的總收率可達51%[17]。混合二氯苯不需分離而直接用于2,4-二氯氟苯的生產，為混合二氯苯的綜合利用找到了出路。

以二氯苯為原料的合成路線避免了氯苯路線中生成具有爆炸性的二硝基氯苯為中間體而帶來的隱患，安全性較好。

3 硝基苯類

3.1 對氯硝基苯

路線1。胡仲富等以價廉的對氯硝基苯為原料，先氟代得到對氟硝基苯，然后氯化制得3-氯-4-氟硝基苯，再高溫氯代得到目標產品，總收率達70.7%[18]。反應式為：

粗品經精餾后，2,4-二氯氟苯的質量分數可達99.5%。該路線具有較安全、三廢少、成本低及產品純等特點，對其他工藝路線有較強的競爭力。

路線2。韋正友等以對氯硝基苯為起始原料，經氟化、硝化和氯化反應制得2,4-二氯氟苯，總收率可達59.0%[19]。反應式為：

氟化反應以高沸點的環丁砜作溶劑，操作簡單，提高了收率；氯化反應采用反應精餾的辦法，并使用引發劑及光照，極大地提高了反應速率和產品收率。

路線3。張榮成等以對硝基氯苯為原料，經氯化、氟化、再氯化3步制得2,4-二氯氟苯，總收率達58%[20]。反應式為：

王為國等也以對氯硝基苯為原料，經催化氯化、氟化、熱氯化3步反應制備2,4-二氯氟苯的工藝進行了研究，總收率可達73%[21]。

總的來說，以對氯硝基苯為起始原料的合成路線，原料來源豐富，反應平穩安全，成本相對較低，產品質量較好，對工業化生產具有一定的應用價值。

3.2 二氯硝基苯

周國華研究了分別以2,5-二氯硝基苯和3,4-二氯硝基苯為原料，經氟化、氯化得到2,4-二氯氟苯的合成工藝[22]。其中，2,5-二氯硝基苯為原料先經氟化制得5-氯-2-氟硝基苯，再經氯化得到2,4-二氯氟苯，收率為74.5%。反應式為：

3,4-二氯硝基苯經氟化得到3-氯-4-氟硝基苯，后用硝酰氯替代氯氣進行氯代合成2,4-二氯氟苯，3-氯-4-氟硝基苯的轉化率達95%，2,4-二氯氟苯的選擇性為90%。反應式為：

3.3 2,4-二硝基氯苯

馮國禎等對以2,4-二硝基氯苯為原料合成2,4-二氯氟苯的工藝進行研究和改進，通過采用混合溶劑氟化，反應精餾氯化，解決了原工藝不安全問題，并使總收率得到明顯提高[23]。

孟祥春采用2,4-二硝基氯苯為原料與KF反應得到2,4-二硝基氟苯，收率88.5%；2,4-二硝基氟苯在高溫下與氯氣反應生成2,4-二氯氟苯，收率82.5%，純度可達99.5%以上[24]。反應式為：

3.4 2,4-二硝基氟苯

李志斌等對2,4-二硝基氟苯為原料合成2,4-二氯氟苯進行了研究，自行設計了反應裝置，并使氯化、精餾一次完成，產品收率95%，純度達98%以上[25]。反應式為：

吳守迪等研究了以2,4-二硝基氯苯為原料合成2,4-二氯氟苯的合成路線，得出了工業化生產的優化條件，在優化工藝條件下，2,4-二氯氟苯的總收率為63.2%，2,4-二氯氟苯的質量分數達99.5%[26]。

4 苯胺類

4.1 2,4-二氯苯胺

張繼昌等采用2,4-二氯苯胺為原料，經重氮化得幾乎定量的2,4-二氯苯胺重氮鹽，后以氟硼酸置換，在加熱分解得到2,4-二氯氟苯，收率50.2%，純度達99.2%[27]。反應式為：

該路線原料易得，安全可靠，成本較低，產品純度高，操作方便，反應條件溫和，具有一定應用價值。

4.2 N-乙酰苯胺

郭惠元等以醫藥磺胺的中間體N-乙酰苯胺氯化，經氯化、脫酰、重氮化、熱分解而制得2,4-二氯氟苯，并通過改進后處理，使收率達76.8%[28]。反應式為：

周國華以N-乙酰苯胺為原料，先經氯化脫羧得到2,4-二氯苯胺，收率73%；再經重氮化反應、加熱分解得到2,4-二氯氟苯，收率58.2%[22]。該路線氯化反應容易進行，但重氮氟硼酸鹽熱分解因反應劇烈不易控制，對工藝要求較高，若處置欠當，則熱解殘物呈焦油狀，收率不容易提高，甚至有爆炸的隱患，另外生產成本也偏高。

4.3 3-氯-4-氟苯胺

周國華研究了3-氯-4-氟苯胺為原料，通過Sandmeyer反應制備2,4-二氯氟苯，收率為88.2%[22]。反應式為：

該工藝路線較為成熟，產品質量很高。

5 間位油

筆者課題組以硝基氯苯副產物——間位油為原料（其中的間硝基氯苯不與反應），采用前處理、無溶劑高效氟代、分離、氯化法生產出高質量的2,4-二氯氟苯，不僅充分利用了間位油中的對硝基氯苯和鄰硝基氯苯組分，同時還能獲得純度高的間硝基氯苯。反應式為：

采用無溶劑高效氟代技術，避免了高沸點溶劑的使用和回收，大大縮短了工藝流程，節約了能源和消耗。在特殊設計的氟化反應器中，以膨化型氟化鉀作氟化試劑、添加高效的相轉移催化劑，大大增加氟代效率，轉化率達到99.5%。

6 結語

全球氟喹諾酮類抗生素市場的快速增長，尤其是在2000年以后，環丙沙星、諾氟沙星等氟喹諾酮類抗生素經歷了快速發展時期。對其重要中間體——2,4-二氯氟苯的需求量也在逐年增加，這為2,4-二氯氟苯的開發提供了一個充滿活力的市場。因此，2,4-二氯氟苯合成工藝的研究對氟喹諾酮類抗生素的發展很有必要。緊密跟蹤當前2,4-二氯氟苯的研究狀況，并對現有的各種合成工藝路線進行深入的研究與分析，加強對其開發研究，必將會促使2,4-二氯氟苯的合成技術水平不斷完善和提升，這將進一步促進相關含氟精細化學品的蓬勃發展。

[1]Mohammad Asif. Role of quinolones and quinoxaline derivatives in the advancement of treatment of tuberculosis[J]. International Journal of Scientific World, 2015,3(1):18-36.

[2]孟安平,楊強,王曾宇.細菌對氟喹諾酮類藥物耐藥機制的研究分析[J].藥物與人,2014,27(3):30-31.

[3]Rong Pan,Ziru Lian,Jiangtao Wang.Preparation and characterization of norfloxacin chitosan microspheres[J].Scientific Journal of Frontier Chemical Development,2015,5(1):8-12.

[4]Ndidi A Ezejiofor,Sinyeofori Brown,Ebenezer Barikpoar,et al.Effect of ofloxacin and norfloxacin on rifampicin pharmacokinetics in man[J].American journal of therapeutics,2015,22(1):29-36.

[5]Robert Skova,Erika Matuschekb,Maria Sj?lund-Karlssonc,et al.Development of a pefloxacin disk diffusion method for detection of fluoroquinolone-resistant salmonella enterica[J].Journal of Clinical Microbiology,2015,53:3411-3417.

[6]Eyad M Mallah,Basel Arafat,Bayan Alkhawaja,et al.Relative bioavailability of ciprofloxacin doses(750 and 1 000)mg in healthy male volunteers by using HPLC method[J].Journal of Bioequivalence Studies,2015,1(1):1-6.

[7]Vikas Yadav,Pallavi Varshney,Sarwat Sultana,et al.Moxifloxacin and ciprofloxacin induces S-phase arrest and augments apoptotic effects of cisplatin in human pancreatic cancer cells via ERK activation[J].BMC Cancer,2015,15:581-588.

[8]吳靜,王國平.2,4-二氯氟苯的合成應用[J].浙江化工,2000,27(3):34-36.

[9]周如寶.由氟苯合成2,4-二氯氟苯[J].江蘇化工,1993,21(1):26-27.

[10]Theodor Papenfuhs,Georg Folz,Ralf Pfirmann,et al.Process for the Preparation of 2,4-Dichlorofluorobenzene:US,5227545[P].1993-07-13.

[11]王為國,張所信,江龍法,等.2,4-二氯氟苯合成方法的改進[J].武漢化工學院學報,1997(19):27-29.

[12]況代武,曹霞.2,4-二氯氟苯的合成[J].精細化工,1994,15(6):47-48.

[13]朱明華,肖友軍.環丙沙星中間體2,4-二氯氟苯的合成工藝研究[J].江西理工大學學報,2008,29(3):57-61.

[14]笪遠峰,許燕萍.2,4-二氟氟苯的合成新法[J].中國醫藥工業雜志,1996,27(1):33-34.

[15]鄭長麟,王娟琳,陶海,等.2,4-二氯氟苯的合成新工藝[J].江蘇石油化工學院學報,1998,10(1):7-10.

[16]邵云,茹立新,魏運洋.2,4-二氯氟苯合成工藝研究[J].精細化工,2000,21(10):611-614.

[17]朱崇泉,蘇國強,任宇,等.2,4-二氯氟苯的合成[J].中國藥物化學雜志,1994,14(4):284-285.

[18]胡仲富,楊發申,吳建文.2,4-二氯氟苯新工藝[J].精細與專用化學品,2001,9(14):15-18.

[19]韋正友,陳江.2,4-二氯氟苯的合成[J].精細石油化工,1998,6(3):22-24.

[20]張榮成,王學勤,蔣兆華.2,4-二氯氟苯的合成[J].連云港職業大學學報,1998,4(11):42-43.

[21]王為國,張所信,江龍法,等.2,4-二氯氟苯的合成[J].武漢化工學院學報,1998,20(4):27-28.

[22]周國華.2,4-二氯氟苯的合成[J].有機氟工業,1994(2):11-15.

[23]馮國禎,戴江,樓良弟.2,4-二氯氟苯合成的工藝改進[J].化工生產與技術,1999,22(2):52-53.

[24]孟祥春,劉慶安.2,4-二硝基氟苯自由基氯化制備2,4-二氯氟苯的研究[J].化學世界,1999(9):473-475.

[25]李志斌,黃乃華.2,4-二氯氟苯的制備[J].陜西化工,1995(3):30-31.

[26]吳守迪,鄭志明,林虎,等.2,4-二氯氟苯合成試驗[J].浙江化工,2000,31(4):29-30.

[27]張繼昌,石蔚云,王國喜.2,4-二氯氟苯的合成[J].應用科技,2004,31(4):67-69.

[28]郭惠元,田治明,苗華.2,4-二氛氟苯的合成[J].中國醫藥工業雜志,1992,23(10):464-465.