小劑量阿立哌唑對氨磺必利致女性精神分裂癥患者催乳素升高的影響

徐 東 朱俊敬 萬宏穎 李 猛 付慧鵬 趙中健 張淑芳 邱松偉 賈 娟

鄭州市第八人民醫院 鄭州 450006

氨磺必利作為二代非典型抗精神病藥物，低劑量時可阻斷突觸前膜D2受體，高劑量時可阻斷突觸后膜D2受體，同時也是D2受體的部分激動劑，理論上可在多巴胺（DA）濃度高時降低多巴胺濃度，在多巴胺濃度低時提高多巴胺濃度，故對精神分裂癥患者陽性癥狀、陰性癥狀和認知癥狀均有較好的療效，但其對垂體D2受體較強的阻斷作用，也導致了血清催乳素水平的升高［1］。阿立哌唑同樣作為D2受體的部分激動劑，理論上也具有平衡多巴胺濃度的作用，對女性內分泌影響較小。故本研究通過對氨磺必利治療的女性精神分裂癥患者聯合小劑量阿立哌唑，評定其療效并測定催乳素水平，觀察小劑量阿立哌唑能否降低氨磺必利所致的催乳素水平升高，為臨床治療和用藥選擇提供依據。

1 對象和方法

1.1 對象隨機選取2014－01—2014－11在我院門診和住院的女性精神分裂癥患者108例為研究對象。入組標準：（1）符合ICD－10（《國際疾病分類》第10版）關于精神分裂癥診斷標準；陽性與陰性癥狀量表（PANSS）進行精神癥狀評定，總分≥60分；（2）女性，年齡18～40周歲，病程≥1個月，初中及以上文化程度；（3）入組前至少2周內未服用過任何抗精神病藥物，至少半年內未服鋰鹽、卡馬西平、丙戊酸鹽等情感穩定劑，未使用單胺氧化酶抑制劑、三環類、四環類及5－羥色胺再攝取抑制劑等抗抑郁藥物；（4）觀察期間可根據情況使用普萘洛爾、苯海索、阿普唑侖等輔助藥物，不允許使用其他抗精神病藥物；（5）排除酗酒、吸煙、物質濫用、孕產及哺乳期婦女、嚴重軀體疾病、嚴重藥物不良反應者以及不能順利完成實驗者。

根據時間先后順序、單純隨機方法分為對照組，即氨磺必利組49例，脫落9例，完成40例；研究組，即氨磺必利＋阿立哌唑組51例，脫落11例，完成40例。2組年齡、病程和文化程度差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。本研究獲鄭州市第八人民醫院倫理委員會批準；所有受試者監護人均簽署知情同意書。

表1 2組一般資料比較 ±s）

表1 2組一般資料比較 ±s）

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1.2 方法

1.2.1 給藥方法：2組治療開始時即分別給與氨磺必利片治療，2 周 內 加 至（600～1 200）mg／d，平 均 劑 量（860.34±200.71）mg／d；研究組加用阿立哌唑10mg／d，并維持不變。1.2.2 量表評定：分別于治療前、治療1個月末、2個月末采用PANSS量表評定療效，采用TESS量表評定藥物不良反應。量表評定均由2 名經過培訓的精神科醫生獨立完成，Kappa值分別為0.92和0.90。

1.2.3 標本采集與測定：標本采集：2組分別在治療前、治療1個月末、2 個月末經8～12h 禁食，于第2 天晨6∶00～7∶00抽取空腹靜脈血5 mL 置于4℃冰箱中保存2h，待充分凝固后離心（2 800r／min，12min），分離血清，并儲存于－20℃冰箱冷凍保存待測。

標本測定：采用美國BECKMAN COULTER 公司生產的ACCESS型全自動微粒子化學發光免疫分析系統，試劑盒為該公司所配套，批內變異字數為4%，批、間變異系數為7%；檢測過程嚴格按照說明書進行，測定血清催乳素（Prol）水平。

1.3 統計學處理所有資料均采用IBM SPSS Statistics Version21.0進行處理。組內均采用雙因素方差分析和LSD法兩兩比較，組間采用獨立樣本t檢驗。結果采用均數±標準差（±s）表示，計數資料采用卡方檢驗。所有統計檢驗均為雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組PANSS評分比較經雙因素方差分析，2組組內各時點PANSS評分均隨治療時間延長而逐漸下降，差異均有顯著性（P 均＝0.000）；經獨立樣本t檢驗，組間PANSS評分治療前差異無統計學意義（P＞0.05），治療4周末和8周末時差異均有統計學意義（P 均＜0.05）。組內各時點LSD 法兩兩比較均有顯著性差異（P 均＝0.000）。見表2。

表2 2組治療前后PANSS評分比較 ±s）

表2 2組治療前后PANSS評分比較 ±s）

2.2 2組TESS評分比較2組TESS評分均隨治療時間延長而逐漸升高，經雙因素方差分析，均有顯著性差異（P 均＝0.000）；組間PANSS評分治療前、治療4周末和8周末經獨立樣本t檢驗，差異均無統計學意義（P 均＞0.05）。其中組內各時點LSD 法兩兩比較，對照組治療4周末和治療8周末與治療前比較、研究組治療4周末和治療8周末與治療前比較，均有顯著性差異（P 均＝0.000）；2組治療8周末與治療4周末比較差異均無統計學意義（t＝1.167、P＝0.247，t＝1.317、P＝0.192）。見表3。

表3 2組治療前后TESS評分比較 ±s）

表3 2組治療前后TESS評分比較 ±s）

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2.3 2組治療前后血清催乳素水平比較經雙因素方差分析，2組prol水平均隨治療時間延長而大幅升高，差異均有顯著性（P 均＝0.000）；經獨立樣本t檢驗，組間prol水平在治療前、治療4周末和8周末比較，差異均無統計學意義（P均＞0.05）。其中組內各時點LSD 法兩兩比較，對照組治療4周末和治療8周末與治療前比較、研究組治療4周末和治療8周末與治療前比較，差異均有顯著性（P＝0.000）；2組治療8周末與治療4 周末比較差異均無統計學意義（t＝0.727，P＝0.470，t＝1.448，P＝0.152）。見表4。

表4 2組治療前后Prol水平比較 ±s，ng／mL）

表4 2組治療前后Prol水平比較 ±s，ng／mL）

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3 討論

本研究顯示，經氨磺必利治療后，精神分裂癥患者催乳素水平均大幅升高，治療4周和8周末與治療前比較均有顯著性差異（均P＝0.000），與國內外研究基本相符［2－3］。其機制主要是氨磺必利不僅是一種選擇性多巴胺能D2和D3受體拮抗劑，且對下丘腦多巴胺通路具有較強的阻滯作用［1］，對垂體D2、D3 受體占有率高于中央區，故引起血清催乳素大量分泌，致高催乳素血癥［4－5］。

阿立哌唑屬第三代非典型抗精神病藥，為喹啉酮衍生物，是DA 受體的部分激動劑，被認為是多巴胺系統的“緩沖劑”［6］，其對下丘腦多巴胺通路影響較小，臨床上很少引起催乳素水平升高。國內外研究［7－9］均證實阿立哌唑對抗精神病藥物，如舒必利、利培酮、氟哌啶醇、氯丙嗪等，所致高催乳素血癥具有預防和治療的作用。本研究顯示，2組催乳素水平均大幅上升，組間相同時點差異均無統計學意義（均P＞0.05），說明小劑量阿立哌唑并未顯著降低氨磺必利引起的催乳素水平升高。此結果也證實了氨磺必利對下丘腦－垂體多巴胺通路的強阻滯作用。但國內謝筠［10］的研究結果則與本研究結果相反，顯示阿立哌唑可降低患者血清催乳素濃度，并能改善部分女性患者的閉經、溢乳現象，與溴隱亭組比較差異無統計學意義。其與本研究結果不相符合的原因，一方面可能由于雙方樣本量都偏小，另一方面也可能與研究方法不一致有關。是否可進一步推測中或者高劑量的阿立哌唑可以對氨磺必利引起的催乳素升高有降低作用，所以在接下來的研究中，一方面盡力擴大樣本量，另一方面改進研究方法，以期求得更為客觀的研究結果，為臨床治療提供參考。

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