2010—2012年抗腫瘤分子靶向藥應用分析

戴丹丹，劉孟娟，王增，孫嬌

(浙江省腫瘤醫院藥劑科，杭州 310022)

腫瘤已經成為嚴重危害人類健康的疾病之一。近年來，隨著腫瘤生物學及相關學科的發展，人們尋找低毒、高效的抗腫瘤方法和藥物。分子靶向治療正是針對腫瘤細胞內異常信號系統靶點的特異性作用，具有治療特異性強、基本不損傷正常組織的優點，是腫瘤治療的新熱點。目前全球上市的抗腫瘤分子靶向藥已達30余種，100余種正在進行臨床研究[1]。然而，該類藥物在臨床實踐中超說明書適應證用藥的情況時有發生，如何界定其超說明書適應證使用的合理性，尚無明確的標準[2-3]。除說明書外，臨床借鑒最多的是抗腫瘤治療相關指南，指南中抗腫瘤靶向藥物的適應證更廣，也作為將來說明書新增適應證的參考依據。因而，為了了解抗腫瘤分子靶向藥物在我院的臨床應用情況，筆者對我院近3年用藥情況進行分析，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 通過醫院信息系統，收集2010—2012年醫院所有使用抗腫瘤藥物的患者的用藥情況。

1.2 方法 抽取患者醫囑，分別根據國家食品藥品監督管理總局批準的最新版藥品說明書，以及當年最新版臨床用藥指南美國國立綜合癌癥網絡(National Camprehensive Cancer network，NCCN)和國內外有關文獻，從適應證、用法用量、溶媒、禁忌證等方面判斷其與說明書、臨床用藥指南的相符情況。若藥品使用的適應證、人群、給藥途徑或劑量不在國家食品藥品監督管理總局批準的說明書范圍內，判其為超說明書用藥，若藥品使用在說明書、國內外指南及文獻之外的，則認其為超指南用藥。利用Excel統計抗腫瘤藥的銷售金額、品種、劑型、規格、消耗數量、用藥頻度(DDDs)、日均費用(daily drug costs，DDC)。以各品種的 DDDs、DDC來評判臨床用藥的合理性。DDDs和DDC采用世界衛生組織(WHO)推薦的限定日劑量(defined daily dose，DDD)值分析法，計算公式如下。

DDDs=總用藥量/DDD;DDC=銷售金額/DDDs。

DDD值是指為達到主要治療目的用于成人的平均日劑量，根據《新編藥物學》第17版中抗腫瘤靶向藥的DDD值，文獻未收載以藥品的說明書為準，結合我院臨床應用的常規劑量，確定每種藥品的主要適應證的DDD值。DDDs以此為指標表示藥品的使用頻率。DDDs值越大，說明藥品的使用頻率越高。同一藥物的不同劑量因DDD值不同，需分別計算DDD，所得的DDDs相加，即為該藥的總DDDs。

2 結果

2.1 超說明書、超指南用藥 共抽取使用分子靶向藥物的病例數1 783例，用法用量、溶媒、禁忌證等方面未發現存在超說明書、超指南用藥情況，而存在超適應證情況(表1)。3年來，結果顯示“超說明書適應證用藥”的分別為 16.22%，13.89%，12.13%，“超指南適應證用藥”3 年分別為3.70%，3.59%，2.92%;超說明書和超指南適應證用藥所占比例都逐年減少。

2.2 藥品品種 2010—2012年我院使用的抗腫瘤藥物的品種增長呈上升趨勢，分別為88，92，95個，包括化學治療(化療)藥、靶向藥和輔助化療藥。其中抗腫瘤靶向藥品種不變，每年均有8個，包括口服制劑4個，注射制劑 4 個，分別占 9.09%(8/88)，8.70%(8/92)，8.42%(8/95)。

2.3 銷售金額 抗腫瘤分子靶向藥銷售金額占抗腫瘤藥總銷售金額構成比呈逐年下降趨勢，見表2。其中以曲妥珠單抗銷售金額最高，舒尼替尼占末位，見表3。

2.4 DDDs排序 2010—2012年我院抗腫瘤分子靶向藥中用藥頻率排前4位的是曲妥珠單抗、尼妥珠單抗、厄洛替尼、吉非替尼。利妥昔單抗日均費用最高，見表4。其中，曲妥珠單抗的銷售金額，DDDs排列較前，說明曲妥珠單抗用藥頻度增高，用藥強度增大。

3 討論

乳腺癌屬于臨床常見腫瘤，占女性惡性腫瘤死亡率第2位，在我國占全身各種惡性腫瘤7%～10%[4]，并呈逐年上升及年輕化趨勢，曲妥珠單抗雖然價格高，但能明顯改善人類表皮生長因子受體2(human epidermalgrowth factor receptor-2，Her-2)陽性乳腺癌患者的預后[5]，并且是胃癌治療中唯一通過Ⅲ期臨床研究的分子靶向藥物，可取得明顯的生存獲益，并且不良反應輕微[6]，所以患者對該藥的選擇傾向性較高。

妥昔單抗和西妥昔單抗DDC三年穩居前三，但DDDs排序卻靠后，說明其高藥價可能導致低利用率。索拉非尼和舒尼替尼的序號比(用藥金額排序和DDDs排序的比值)等于1，表明其用藥金額與用藥例數及用藥量同步性良好，具有較好的社會效益和經濟效益[7]。厄洛替尼和吉非替尼片銷售金額較穩定且排序較低，DDDs排序靠前，DDC較低，這是由于肺癌的發病率和病死率均在不斷迅速上升，已占據全部惡性腫瘤患病率的首位[8]，且價格低，患者相對有一定經濟承受能力，所以使用率也相對較高，與羅璨等[9]報道相似(吉非替尼的金額及DDDs，排序均居首位，4年持續保持高增長，金額居前的利妥昔單抗DDDs，排序未進入前列)。

表1 2010—2012年抗腫瘤分子靶向藥超適應證用藥情況

表2 2010—2012年抗腫瘤分子靶向藥的銷售金額所占抗腫瘤藥物銷售金額的比例

表3 2010—2012年抗腫瘤分子靶向藥的銷售金額和排序

藥品說明書是經國家藥品監督管理部門批準、藥品生產企業提供、用以指導安全合理使用藥品的技術性資料和法定文件，包含藥品有效性和安全性等重要科學數據和信息[10]。對于抗腫瘤藥物來說，超說明書用藥的現象存在一定的合理性和必要性[11]。但目前國內藥品說明書具有法律效應，超藥品說明書用藥不受法律保護，如果造成不良后果，醫生、藥師以及醫療機構都要面臨法律方面的巨大壓力和責任，筆者調研我院3年抗腫瘤分子靶向藥的臨床應用情況，其中超說明書排名前5位基本是西妥昔單抗、尼妥珠單抗、厄洛替尼、吉非替尼、舒尼替尼;超指南適應證主要是吉非替尼和厄洛替尼。陳倩超等[12]報道利妥昔單抗、曲妥珠單抗及尼妥珠單抗與藥品說明書界定的適應證范圍的相符率分別是 80.54%，50.00%和 55.56%;依照國內外指南推薦用法及文獻資料提供的參考適應證的相符率則分別是 99.33%，89.29%和 55.56%，基本在同一水平。曲妥珠單抗除了其傳統的抗乳腺癌的適應證外，目前也可用于胃癌Her-2陽性患者，這也是其有一定比例超說明書的原因。而西妥昔單抗超說明書比例之所以最高，是由于其除了常規用于腸癌的治療外，也用于頭頸部腫瘤和肺癌等的治療[13]。而吉非替尼和厄洛替尼超指南適應證主要是臨床將其運用于肝癌和食管癌的治療。然而，以上靶向藥物不符合說明書或指南用法的比例都逐年降低，這和我院臨床藥師的介入，從2011年起，對住院患者用藥監控，到2012年全院用藥管理有關。臨床藥師主要從以下方面進行監控:①加強宣傳和關注超說明書用藥的風險性;②做好對藥師的藥品使用知識培訓，藥師對超說明書用藥情況進行認真調研，分析其合理性及必要性，核準后同時請醫生注明原因并再次簽名;③對不合理、不必要使用超說明書用藥的醫生進行提醒并處罰。分析超適應證用藥情況的長期存在的原因，可能為:①由于目前醫學科學的發展日新月異，而藥品說明書中的適應證規定嚴格，且其內容更新周期長，因此臨床常會選擇有文獻報道且有循證學證據，或者已入選臨床用藥指南的適應證，進行治療;②腫瘤患者在經過經典的、標準的治療方案治療后，病情仍進展，但患者強烈的求生欲望和家屬的強烈要求，愿意嘗試新的、未經證實有效的治療方法，有利于醫學的發展和提高;③藥物開展新的臨床研究。

表4 2010年—2012年抗腫瘤分子靶向藥DDDs和DDC

此外，目前腫瘤治療進入了基于分子標志物的“個體化”醫學時代，由原先的“撒網式”治療，轉變為“個體化”治療，減少無效用藥的情況。本次調研結果顯示，我院抗腫瘤藥銷售金額和品種數逐年增多。3年來，我院不斷改進臨床分子靶點的檢測，識別靶向治療的優勢人群，實現患者的個體化治療，故小分子酪氨酸酶抑制劑類靶向藥物的DDDs排名有所下降(表皮生長因子受體野生型的患者一般不考慮該類藥物的治療)，而單抗類DDDs排名如曲妥珠單抗有所上升。這也說明我院一直在為腫瘤患者提供最合適的治療而努力。

靶向治療藥物的研發與應用，對原有的腫瘤治療學觀念與模式將產生巨大的影響。雖然目前臨床應用的抗腫瘤新藥不斷更新出現，但療效好、毒副作用小、不產生交叉耐藥性的抗腫瘤藥特別是抗腫瘤分子靶向藥仍然不多，且治療費用較高。因此，在滿足臨床需求的基礎上，尋求高效、經濟的個體化治療方案仍是今后努力的方向。

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