誰是潛藏的“致癌真兇”（上）

王震元

20世紀，科學家在臨床醫學方面創造了一系列有目共睹的奇跡：不但了解和掌握了許多危及人類生命的嚴重傳染病和營養缺乏疾病的確切病因及預防方法，而且還可以將它們徹底治愈，甚至連傳說中的“換心術”，也已經通過“人體器官移植”變成了現實……但是與此同時，人類卻又面臨著癌癥日益嚴峻的挑戰。據統計，20世紀的100年中，全世界死于地震的人數約為260萬。而僅2012年這一年，就有820余萬人被癌癥奪去了生命。

實際上，癌癥的歷史由來已久，它幾乎是與生命伴行的幽靈。遠在殷墟出土的甲骨文上就有“瘤”的記載。明代的《醫學正傳》更是對乳腺癌作了具體描述：乳癌始有核，腫結如鱉……若成瘡之后，則如巖穴之凹。中國古代醫書一般將惡性腫瘤稱為“巖”，其意為“堅硬如石的腫塊”，故將乳腺癌形象地稱為“乳巖”。

古埃及醫學家雖然也早在公元前1500年就記錄了有關腫瘤的癥狀，但是真正發現癌癥并予以科學描述的，當推享有“西方醫學之父”聲譽的希波克拉底。這位古希臘醫學家首先將這類難治的疾病定名為癌（cancer）。Cancer是從希臘文“Karkinos”（螃蟹）引申而來的。希波克拉底選用這一詞，很可能是用來描繪癌細胞在人體內橫行無忌的猙獰面目。

但是，由于古代生產力水平低下，醫療保健知識缺乏，加上各種急性傳染病的肆虐，人類的壽命普遍較短，因此癌癥在疾病死亡譜上并不占據主要地位。直到18世紀，人類才開始認識到癌癥的嚴重危害，開始從根本上著手，努力探究癌癥的病因……

清掃工禍起煙囪 煤焦油被控“罪魁”

1775年，英國有一位叫波特的醫生通過大量的觀察發現，倫敦街頭清掃煙囪的工人，陰囊癌的發病率奇高。他認為這些工人經常赤裸著身體工作，平時又難得洗澡，渾身上下，特別是腹股溝部位常積滿油煙污垢。這種油垢很可能就是致癌的誘因。波特的論文發表后，“一石激起千層浪”，許多科學報刊陸續報道轉載。之后，科學家又陸續發現，焦油、潤滑油等也都具有致癌作用，人們開始認識到癌癥的發生與環境因素有關。

1855年，德國病理學家魏爾嘯最早在顯微鏡下研究了癌組織，并根據他收集到的大量癌癥病人的尸檢報告，提出了著名的“刺激發生說”。他指出：“所有疾病，包括癌癥，歸根到底都是細胞的疾病。”他發現癌癥多發于潰瘍和裂傷邊緣，認為慢性刺激是癌癥產生的誘因之一。確實，越來越多的證據表明，某些環境特別容易誘發癌癥。1895年，德國科學家發現，從事苯胺染料作業的工人，皮膚癌和膀胱癌的發病率特別高。后據進一步的研究表明，具有很強致癌性的物質，是這種染料的中間產物——萘胺。

世界上最早用實驗方法證明可以人工制造癌變，從而確認煤焦油為致癌物的是兩位日本科學家山極勝三和市川厚一。山極勝三早年曾留學德國，是魏爾嘯的學生。1916年，他回國后與青年助手市川厚一一起開始用兔子做實驗。他們每周兩次將煤焦油涂抹在137只兔子的耳朵上。150天之后，他們發現，在大多數存活的兔子體內形成了腫瘤。360天以后，其中7只兔子的病情進一步發展成癌癥，還有2只發生了淋巴轉移。

應該著重指出的是，當時世界上許多學者都開始認識到，煤焦油之類的化學物質，很可能就是導致人類罹患癌癥的罪魁禍首。為此，他們都聚集在魏爾嘯“刺激發生說”的大旗下，分別進行各種動物實驗。僅煤焦油一項實驗，就有上百位研究人員，每天把其中的某種成分，刷到老鼠、兔子和狗的皮膚上。可惜的是，他們都缺乏耐心和毅力，往往涂刷到70～80天還未見效果，就撒手不干了。當成功女神向山極勝三及其助手微笑時，這些學者只能感嘆自己功虧一簣了！

1955年，科學家們成功地從油煙和瀝青中，分離出一種強致癌物質——3，4-苯并芘。至今，它仍是實驗室里最常用的化學致癌劑之一。半個世紀過去了，人們已經發現的致癌物質有黃曲霉素、β-萘胺、氯乙烯、亞硝胺等1000多種。

那么，除了化學因素外，還有沒有其他的致癌物質呢？

思愛妻絲蟲“蒙冤” 誤頒獎懸案百年

1907年，一位日后將成為諾貝爾獎歷史上頗有爭議的人物——丹麥醫學家菲比格登場了。由于菲比格的愛妻芬妮罹患癌癥英年早逝，因而他從德國柏林大學留學歸國后，決心遵照導師、現代細菌學奠基人柯赫的思路，抓住這個“兇手”。

菲比格在觀察一只老鼠的胃癌切片時，發現在腫瘤的中心部位，有一種后來被鑒定為旋尾線蟲的寄生蟲。不久后，他接連在另外3只老鼠的胃癌切片中也發現了這種小蟲。他在欣喜之余，一個勁兒地解剖老鼠，可是在此后解剖的1200只老鼠胃中，竟連一條旋尾線蟲也沒有找到。菲比格雖然大失所望，但仍沒氣餒。

后經他進一步研究表明，這種線蟲從卵孵化為成蟲后，先是在老鼠的糞便中存活，然后才寄生在以糞便為食的蟑螂體內，最后再被老鼠攝取。菲比格認為，蟑螂可能充當了這種線蟲的中間宿主。于是，他到處搜尋，終于在哥本哈根的一家糖廠中，找到一種美洲蟑螂，而從該廠捕獲的老鼠體內，竟發現有9只胃里存在廣泛的乳頭狀瘤。后來，他又用這種美洲蟑螂喂養了57只實驗鼠，結果竟有54只老鼠體內出現了這種線蟲，其中37只的胃組織中具有上皮增生和乳頭狀瘤病變，其中的7只更形成了很大的乳頭狀瘤。于是，1913年，菲比格撰寫論文將他的結論公之于世：長2～3毫米、寬0.2毫米的旋尾線蟲鉆入老鼠的胃壁后，就會致癌。而由旋尾線蟲引起的胃癌可以移植到其他老鼠身上。這表明，癌癥是由旋尾線蟲代謝產物的機械刺激和化學刺激所引起的。1926年，菲比格憑借這一研究成果，被認為是“第一個成功揭開了癌癥病因面紗一角的人”，榮獲了當年的諾貝爾生理學或醫學獎。為此，哥本哈根大學還特意為他建立了世界上第一個癌癥研究中心。

遺憾的是，除了菲比格之外，沒有任何一位科學家能夠復制他的實驗。現代醫學的發展更無法證實旋尾線蟲是導致癌癥的病因。于是，輿論對這次授獎議論紛紛。挪威諾貝爾委員會一位負責人在1972年公開承認：“菲比格的發現遭到一系列反對。”美國的朱克曼在《科學界的精英》一書中更直言不諱地寫道：“菲比格的獲獎是諾貝爾獎最明顯的錯誤之一。”日本的《科學朝日》于1978年刊登專文，也認為這是“一件不幸的選擇”。蘇聯的《醫學大百科全書》（第二版）進一步對這個誤判作了具體分析：菲比格觀察到的實際上并非癌變病灶，而是細胞增生，而導致這種增生的原因是旋尾線蟲寄生所造成的維生素缺乏。

公正地說，雖然菲比格的研究結論及其此后的獲獎頗受科學家們的詬病，但是他通過動物實驗，特別是以老鼠為模型來探究腫瘤形成機制的方法和其堅持不懈的科研精神，對后人還是有所啟迪的。

如果旋尾線蟲不是致癌的原因，那么其他生物體與癌癥之間有無因果關系呢？

遭冷遇雞瘤病毒 獲殊榮英雄遲暮

1909年的一天，美國長島一位家禽飼養者，帶著一只右胸明顯長有肉瘤的病雞，找到了洛克菲勒醫學研究所的勞斯博士。農民擔心病雞患上了霍亂之類的傳染病，但是勞斯根據活檢的結果，卻確認它長的是一種惡性腫瘤。于是，他把一小塊腫瘤移植到另一只同種母雞身上，結果興奮地發現，那只母雞也長出了肉瘤。接著，勞斯又把腫瘤研磨成極細的均勻液體，通過一個硅過濾網（其網孔小到可把所有的癌細胞和細菌都擋住）制成無細胞濾液。一群健康的小雞被接種這種濾液后，也都長出了同樣的肉瘤。勞斯通過實驗進一步證明，雞的骨骼、軟骨或血管的腫瘤，也可以通過這種濾液傳代。其中的致瘤因子后來被命名為“勞氏肉瘤病毒”。

但是，1911年，當勞斯將這一研究成果發表在《實驗醫學雜志》上后，并未得到醫學界的認可。這是由于按照傳統醫學的觀點，絕大多數癌癥既不會傳染，也非感染引起的。更重要的是，繼勞斯之后，許多科學家采用類似方法在小白鼠和大鼠身上做腫瘤傳代試驗，結果都失敗了，其中包括勞斯本人此后所做的實驗也都以失敗告終。于是，勞斯不得不中斷了這一研究課題。

1933年，兔子乳頭狀瘤病毒的發現，重新點燃了勞斯的探究之火。他和比爾德等幾位科學家的試驗表明，這種病毒產生的良性乳頭狀瘤，與兔子皮膚上涂抹柏油后引起的腫瘤相似，只是形態特征存在差異。勞斯進一步提出了“腫瘤病毒學說”，認為正常細胞的癌變并不是突然發生的，而是經過了若干個變化階段。第一階段是“腫瘤進展”期，潛在的癌細胞是處于“休眠狀態”。以后的階段則是由于病毒、化學致癌劑或激素將其“喚醒”，因而進入了具有侵襲力的狀態。

直到20世紀50年代，勞斯的“腫瘤病毒學說”才開始受到醫學界的重視。這是由于隨著微生物遺傳學的發展，科學家們有了新的發現：一方面，某些腫瘤病毒能將自己的部分遺傳物質，注入細胞內而不殺死細胞。這樣，受“感染”的細胞就獲得了一種復制腫瘤病毒的能力，結果將正常細胞轉化為腫瘤細胞。另一方面，雞肉瘤病毒在復制時不能合成外殼，是無法在哺乳動物體內產生有感染力子代病毒的主要原因。于是，科學家格羅斯改用一種白血病病毒，終于誘發了小白鼠的惡性淋巴瘤和白血病。特別令人注目的是，雞肉瘤病毒在一定條件下也可促使多種哺乳動物產生癌變。

到了20世紀60年代中期，科學家已發現的致癌病毒多達128種。貝拉爾更是利用電子顯微鏡，直接觀察到了當年勞斯實驗濾液中的病毒顆粒。此外，他還證實，正常細胞在試管內與腫瘤病毒即便接觸很短一段時間，也可轉變為癌細胞。

1966年，挪威諾貝爾委員會終于作出明智決定：授予勞斯諾貝爾生理學或醫學獎，以表彰他在55年前，開創性地“發現了第一個可引起動物實體腫瘤的病毒”。此時，勞斯已87歲高齡。

但是，那些不含病毒的細胞，又是怎樣轉化為癌細胞的呢？

（未完待續）