慢性丙型肝炎患者干擾素-α治療后誘發甲狀腺功能異常觀察

王 晗，謝 娜，徐 軍，趙 靜，陳 霖，卞成蓉，劉愛霞，戴 亮，張 嵐，毛遠麗，李伯安

解放軍第302醫院，北京 100039 1臨床檢驗醫學中心全軍感染病臨床實驗診斷中心；2感染門診

WHO報道全球1.7億~ 2.0億人感染丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)，是肝硬化和肝癌的高風險人群[1]。以干擾素為基礎的抗病毒治療，包括普通干擾素和聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林等是目前公認治療丙型肝炎的有效手段。但該類抗病毒治療也伴隨一系列不良反應，其中誘發甲狀腺功能異常(thyroid dysfunction，TD)是最常見不良反應之一，部分患者需停止抗病毒治療。其誘發機制與HCV和干擾素-α(interferon-alpha，IFN-α)等對甲狀腺細胞的直接毒性、分子模擬以及細胞因子激活等有關[2-4]。不同國家慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)患者在干擾素-α治療后誘發TD的比例存在明顯差異，發生率為2.5% ~35%[5]。目前我國的相關臨床研究較少，本研究旨在探討我國CHC患者IFN-α治療后誘發自身甲狀腺功能異常的臨床特點。

對象和方法

1 研究對象 選擇2013年10月- 2014年4月于我院就診的432例以干擾素-α為基礎抗病毒治療的CHC患者為研究對象。排除下列患者：1)合并其他病毒感染；2)外周血白細胞計數＜3×109/L或血小板計數＜70×109/L，或血紅蛋白＜100 g/L；3)妊娠和哺乳期；4)合并嚴重的疾病，如惡性腫瘤，嚴重的心肺疾病，或糖尿病等。慢性丙型肝炎診斷標準：持續或間歇性谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)升 高 超 過6個 月(ALT＞40 IU/L)，血清HCVRNA和抗-HCV陽性。研究對象在抗病毒治療前促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、人類游離甲狀腺素(free thyroxine，FT4)和游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)水平都處于正常范圍內。采用巢式病例對照研究(運用SAS軟件ramdon程序)，在研究對象中隨機選取相同例數陰性病例(n=67)作為對照組。

2 抗病毒治療方案 以干擾素-α為基礎抗病毒治療包括3種治療方案：普通IFN-α單藥治療、普通干擾素聯合利巴韋林和聚乙二醇α干擾素聯合利巴韋林。根據HCV基因型，治療期限為24 ~48周(基因1型感染者治療48周，基因2、3、6型感染者治療24周)。普通干擾素劑量為3×106~5×106單位，每周2次肌注。聚乙二醇干擾素-α2A劑量為180μg或者135μg，每周1次肌注，利巴韋林為50μg或100μg，每周1次肌注。

3 實驗室檢查 血清促甲狀腺激素，總甲狀腺、游離甲狀腺素，總三碘甲狀腺原氨酸、游離三碘甲狀腺原氨酸以及甲狀腺自身抗體TPOAb、TGAb和抗-HCV檢測采用強生3600化學發光免疫分析儀及其配套診斷試劑檢測。HCV RNA載量采用羅氏480型PCR儀及其HCV RNA診斷試劑檢測。HCV基因型采用羅氏COBAS全自動病毒載量分析系統及其配套試劑檢測。

4 TD 4種臨床類型定義 1)亞臨床甲狀腺功能亢進癥，TSH＜0.3 mIU/L伴FT4與FT3正常；2)甲亢，TSH＜0.3 mIU伴FT4和FT3升高；3)亞臨床甲狀腺功能減退癥，TSH＞5.0 mIU/L伴FT3、FT4正常；4)甲減，TSH＞5.0 mIU/L伴FT3、FT4降低。甲狀腺炎：最初診斷為亞臨床甲狀腺功能亢進癥或甲狀腺功能亢進癥，隨后轉化為甲狀腺功能減退癥或亞臨床甲狀腺功能減退癥。

5 隨訪 所有患者在治療停藥后隨訪12個月，通過檢測甲狀腺功能評價TD，并檢測甲狀腺自身抗體、HCV RNA載量和肝功能等實驗室指標。當TSH＞10 mIU/L時，患者接受藥物替代治療TD。

6 統計學分析 統計分析采用SAS軟件。正態分布定量變量以-x±s表示，非正態分布變量以中位數(范圍)表示。定量變量比較采用Student's t檢驗。分類變量計算頻率，采用χ2檢驗。TD發病獨立因素采用單變量和多變量Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 TD發病率 432例患者中，67例(15.5%)發展為TD。在干擾素-α治療后3個月、6個月和12個月的累積發病率分別為7.4%(32例)、13.4%(58例)、15.5%(67例)。見表1。

2 TD臨床分型 TD患者中甲狀腺功能減退癥的比例高于甲狀腺功能亢進，占58.2%(39例)。甲狀腺功能減退癥患者中，33例為一過性甲狀腺炎或亞臨床甲狀腺功能減退，6例患者出現明顯的甲狀腺功能減退。28例甲狀腺功能亢進癥患者中，25例為一過性甲狀腺炎和亞臨床甲狀腺功能亢進癥，3例呈現明顯甲狀腺功能亢進癥。見表1。

3 TD臨床轉歸 50例(74.6%)停止治療后，6個月內甲狀腺功能自發恢復正常；12個月內有8例自發恢復正常，5例接受抗甲狀腺藥物治療后恢復正常；4例(6%)持續TD，2例確診為Graves病，2例為橋本甲狀腺炎。見表1。

4 誘發TD風險因素分析 女性發病率59.7%，高于男性。TD與未發生TD患者間年齡、肝功能ALT、AST、ALB和TBIL水 平，HCV RNA水 平和分型、肝硬化狀態和INF-α為基礎的治療方法等差異無統計學意義(P＞0.05)。TD組治療前自身抗體TPOAb和TGAb陽性率分別為26.9%和16.4%，明顯高于未發生TD組4.5%和6.0%(P＜0.05)，見表2。將年齡、ALT、AST、ALB、TBIL、HCV RNA水平和分型、肝硬化狀態、抗病毒治療方法和治療前自身抗體TPOAb和TGAb陽性率等因素納入多元Logistic回歸分析，結果顯示，性別、TPOAb和TGAb是TD發生的獨立風險因素(OR：4.52；95% CI：2.55 ~ 7.45；OR：3.6，95% CI：1.91 ~7.33；OR：3.5，95% CI：1.69 ~ 7.02；P＜0.05)。

表1 丙肝患者接受干擾素治療后發生TD臨床特點分析Tab. 1 Clinical characteristic of autoimmune TD in CHC patients received IFN-α-based therapy (n, %)

表2 丙肝患者接受干擾素治療后發生TD相關因素分析Tab. 2 Analysis on prediction factors of autoimmune TD in CHC patients received IFN-α-based therapy (Md)

討 論

甲狀腺功能異常是HCV抗病毒治療中重要并發癥，嚴重影響HCV抗病毒治療效果。目前，國內外對TD發生率報道存在明顯差異，可能與不同種族和地域人群對TD的遺傳易感性不同有關[6]。因此，研究我國人群HCV相關TD臨床特點具有重要意義。本研究以我院2013年10月- 2014年4月就診的CHC患者為研究對象。經以干擾素-α為基礎的3種常用抗病毒治療后，15.5%的患者發展為TD，與Huang等[6]14.7%的報道相似，低于意大利Mazziotti等[7]27.7%的報道。誘發TD患者中，47.8%為治療后3個月內誘發，86.6%患者治療后6個月內誘發。TD以甲狀腺功能減退癥為主，占58.2%。臨床表現以一過性或亞臨床TD表現為主，占86.6%，呈明顯TD臨床表現患者僅占13.4%。74.6%的TD患者停止干擾素α為基礎的治療后6個月內甲狀腺功能自發恢復正常。而19.4%的患者在治療后6 ~ 12個月或經藥物治療甲狀腺功能才恢復正常。約6%的TD患者發展為持續性TD患者。

對誘發TD風險因素分析，TD組與未發生TD對照組年齡、肝功能ALT、AST、ALB和TBIL水平，HCV RNA水平和分型、肝硬化狀態和INF-α為基礎的治療方法等差異無統計學意義(P＞0.05)。Pavan等[8]研究發現，HCV基因1型患者發生TD的發病率較高，Hsieh等[9]的研究則認為，混合基因型干擾素-α相關TD更易發[10]。由于HCV基因型頻率存在地理分布差異性，本研究將進一步增加不同基因型研究對象。此外，本研究顯示，TD組與未發生TD組性別具有明顯差異，女性發病率高于男性(女性∶男性=3.8∶1)，與Dalgard等[11]研究結果相似，可能與女性激素介導的免疫反應有關[9-15]。有研究顯示，性激素不僅通過胸腺作用，而且通過影響作用于甲狀腺非經典靶點影響免疫系統。采用多變量逐步回歸分析顯示，性別是TD發生的獨立危險因素(OR：4.52；95% CI：2.55 ~7.45)，與有關報道相似，女性較男性發生TD的危險性提高3 ~ 7倍。但也有國外研究顯示，性別與TD發生率沒有相關性[15-17]。

甲狀腺自身抗體對于自身免疫性甲狀腺病的診斷具有重要價值。該類抗體可通過參與輔助T淋巴細胞的活化，激活抗體或補體依賴性細胞介導的細胞毒效應造成甲狀腺細胞破壞。本研究顯示，TD組治療前自身抗體TPOAb和TGAb陽性率分別為26.9%和16.4%，明顯高于未發生TD組4.5%和6.0%(P＜0.05)。多元Logistic回歸分析顯示，TPOAb和TGAb是TD發生的獨立風險因素(OR：3.6，95% CI：1.91 ~ 7.33；OR：3.5，95%CI：1.69 ~ 7.02；P＜0.05)。

我國《丙型肝炎防治指南》將甲狀腺疾病列為抗病毒治療的主要不良反應，并建議在治療前及治療后持續監測甲狀腺功能。一項長期隨訪研究顯示，超過一半的患者使用IFN-γ治療時誘發永久性TD[18]。本研究也將進一步延長入組患者隨訪時間。

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