卡培他濱聯合吉西他濱或長春瑞濱治療復發轉移性乳腺癌的療效觀察

王英哲，司 文，令狐銳霞，張興洋，吉鐵鳳，趙冬梅，楊俊蘭解放軍總醫院 腫瘤內科，北京 00853；南開大學醫學院，天津 30007

目前，晚期乳腺癌患者的5年生存率僅為20%左右，腫瘤的復發轉移仍是晚期乳腺癌患者的主要死亡原因[1]。雖然內分泌治療和靶向治療對部分激素受體陽性和Her-2陽性的晚期乳腺癌患者有良好的療效，但化療仍然是晚期乳腺癌患者治療的重要方法[2]。已有多項臨床研究奠定了蒽環類藥物與紫杉類藥物在晚期乳腺癌患者治療中的重要地位[3-6]，但部分患者在應用其化療后短期內即出現耐藥，發生腫瘤的復發或進展?？ㄅ嗨麨I、吉西他濱與長春瑞濱均為其后續治療中可選擇的化療藥物，其中卡培他濱聯合長春瑞濱(NX)方案與吉西他濱聯合卡培他濱(GX)方案應用時均有一定的協同增效作用[7-8]。本研究回顧性研究了我院收治的75例復發轉移后曾行GX或NX方案治療的晚期乳腺癌患者，擬探討兩方案在晚期乳腺癌患者治療中的療效。

對象和方法

1 研究對象 本研究納入2008年1月1日- 2014年5月1日解放軍總醫院收治的所有女性晚期乳腺癌患者中接受GX和NX方案治療的病例。所有患者均經病理證實為乳腺癌，根據實體瘤的療效評價標準1.1版(RECIST 1.1)至少有1個靶病灶，美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)活動狀態評分0 ~ 2分，預期生存時間≥3個月。

2 治療方案 兩組均采用3周治療方案。GX方案組：吉西他濱1 000 mg/m2，靜滴，d1、d8；卡培他濱2 000 mg/m2，分早晚兩次口服，d1 ~ d14。NX方案組：長春瑞濱25 mg/m2，靜滴，d1、d8；卡培他濱2 000 mg/m2，分早晚兩次口服，d1 ~d14。每2周期復查靶病灶情況，化療4 ~ 6周期后根據患者病情選擇繼續化療或口服卡培他濱2 000 mg/m2，分早晚兩次口服，d1 ~ d14維持治療，直至疾病進展或出現不能耐受的不良反應。

3 觀察指標 1)客觀有效率(objective response rate，ORR)：達到完全緩解(CR)與部分緩解(PR)的患者占治療患者的比例；2)疾病控制率(disease control rate，DCR)：達到CR、PR與穩定(SD)的患者占治療患者的比例；3)臨床獲益率(clinical benefit rate，CBR)：各治療方案治療6個月時未發生進展的患者比例；4)腫瘤進展時間(time to progression，TTP)：治療開始直至腫瘤進展的時間(包括維持治療時間)。所有患者療效評價按照RECIST 1.1標準進行評價，不良反應參照美國國立癌癥研究所的常規毒性判定標準(NCI-CTC 3.0)進行評估。

4 統計學方法 所有統計數據均采用SPSS 22.0進行統計學分析。組間比較采用t檢驗或χ2檢驗，Kaplan-Meier法計算生存率及繪制生存曲線，單因素分析顯著性檢驗選用Log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 入組患者的基線特征 本研究中納入75例女性晚期乳腺癌患者，75例中僅1例既往未行蒽環或紫杉類藥物治療，66例(88%)既往行蒽環類藥物化療，69例(92%)既往行紫杉類藥物化療。75例的基線資料見表1。

2 療效分析 本研究中GX方案與NX方案共進行309周期化療，平均行4周期化療；GX組進行176周期化療，NX組行133周期化療。GX與NX化療方案總體療效無統計學差異(P=0.745)，見表2。GX方案的ORR、DCR、CBR和TTP分別為16.67%、85.7%、45.2%和5.684個 月(95% CI：3.679 ~ 7.689)，NX方 案 的ORR、DCR、CBR和TTP分別為30.3%、75.8%、51.5%、8.246個月(95%CI：3.717 ~ 12.776)，兩組間ORR、DCR、CBR和TTP均無統計學差異(P＞0.05)。進一步比較兩方案在不同化療線數中的療效見表3。GX方案一線與二線或以上化療的ORR、DCR、CBR和TTP均無統計學差異，一線化療的TTP略長于二線以上化療；NX方案在一線與二線或以上化療的DCR、CBR和TTP均達到或接近統計學差異。本研究75例患者中38例為一線化療，37例為二線及以上化療。在一線化療與二線及以上化療中GX與NX兩方案的ORR、DCR、CBR和TTP均無統計學差異(P＞0.05)。

3 安全性分析 GX與NX方案在白細胞下降、胃腸道反應、肝功能損傷、血小板下降及手足綜合征等不良反應方面均無統計學差異。見表4。

表1 75例晚期乳腺癌患者臨床基線特征Tab. 1 Baseline data of 75 patients with metastatic breast cancer (n, %)

討 論

晚期乳腺癌是一種不可治愈的惡性腫瘤，因此治療多圍繞“延長生存時間，提高生活質量”這一目標進行。晚期乳腺癌治療中，化療、靶向治療、內分泌治療、放療等多種治療方法的綜合應用尤為重要[9]。蒽環類藥物與紫杉類藥物在乳腺癌患者的治療中具有“基石”的地位，氟尿嘧啶類藥物也是乳腺癌治療的基礎藥物[10]。卡培他濱是一種選擇性細胞內作用的氟尿嘧啶類抗代謝藥物，口服方便且安全性較好，對于蒽環類或紫杉醇類化療失敗的轉移性乳腺癌單藥二線有效率為20% ~ 36%[11]。此外吉西他濱與長春瑞濱均為既往曾接受蒽環類與紫杉類藥物治療的晚期乳腺癌患者可選擇的化療藥物[12-15]。

表2 GX方案與NX方案的療效比較Tab. 2 Comparison of eff i cacy between GX and NX chemotherapeutic regimens (n, %)

表3 GX、NX方案不同化療線數的ORR、DCR、CBR和TTPTab. 3 Comparison of ORR, DCR, CBR and TTP between GX and NX chemotherapeutic regimens

表4 GX與NX方案的近期不良反應比較Tab. 4 Comparison of side-effects between GX and NX chemotherapeutic regimens (n, %)

Park等[16]報道了GX方案治療既往接受蒽環類與紫杉類藥物治療的晚期乳腺癌患者可獲得39.0%的ORR、78.0%的DCR和68.3%的CBR，TTP為10.0個 月(95% CI：7.8 ~ 12.1)。Fan等[17]報道了NX方案治療既往接受蒽環類與紫杉類藥物治療的晚期乳腺癌患者可獲得45.8%的ORR，一線ORR為63.3%，二線ORR為33.3%，TTP為7.7個月(95% CI：5.5 ~ 10.0)。本研究的研究對象為臨床中收治的既往行蒽環類與紫杉類藥物治療后發生耐藥疾病進展的晚期乳腺癌患者。GX方案組的ORR、DCR和CBR分別為16.7%、85.7%和45.2%，DCR的結果與上述報道結果較為接近；TTP為5.68個月(95% CI：3.679 ~ 7.689)，GX方案用于一線TTP時間(8.411個月)與文獻報道相近。NX方案組的ORR為30.3%，一線ORR為41.2%，二線及以上治療ORR為18.8%。ORR略低于文獻報道的結果；TTP為8.25個月(95% CI：3.717 ~12.776)，與文獻報道相近。兩方案總體的療效未見明顯統計學差異。此外我們進一步分析了GX和NX方案在不同化療線數中的療效，但由于病例數較少，所得到的結果代表性有限，但仍提示了GX方案在一線化療中的TTP略優于二線及以上治療的TTP，NX方案用于一線化療療效優于二線及以上化療。這一結果可能提示早期應用NX方案的療效優于多線的后續化療療效，GX方案則可能在多線化療中也取得較好的療效。

肖華伍和歐陽取長[18]研究了GX方案和NX方案治療晚期乳腺癌患者療效和不良反應，結果表明，兩方案均為晚期乳腺癌治療中安全有效的治療方案[12]。本研究中GX方案和NX方案的總體療效比較無統計學差異，但在一線化療中，兩方案ORR和CBR接近統計學差異，但由于樣本含量的限制未達到統計學差異，但仍提示一線治療中NX方案可能優于GX方案，NX方案在既往接受過蒽環類與紫杉類藥物的晚期乳腺癌患者的治療中應較早使用。而在化療導致的不良反應比較中，兩方案化療常見不良反應的發生率相近，均無統計學差異。所有不良反應中，不同程度的骨髓抑制發生率相對較高，GX與NX方案3 ~ 4級骨髓抑制的發生率分別為23.81%和18.2%，因此在臨床中化療后血常規檢測尤為重要。除骨髓抑制外，其他各類不良反應3 ~ 4級的發生率均較低，安全性及耐受性良好。

總之，對于既往接受過蒽環類與紫杉類藥物的晚期乳腺癌患者，GX方案與NX均為其后續治療中可選擇的化療方案。NX方案在晚期患者的治療中早期應用效果優于后期應用，GX方案在多線化療中也可以取得較好的療效。兩方案總體療效及不良反應率均無統計學差異，安全性及耐受性較好，在臨床實踐中均可使晚期乳腺癌患者受益。

1 Cardoso F， Fallowfield L， Costa A， et al. Locally recurrent or metastatic breast cancer： ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis， treatment and follow-up［J］. Ann Oncol， 2011， 22（Suppl 6）： vi25-vi30.

2 李瑩，楊俊蘭．乳腺癌內分泌治療聯用新型靶向藥物研究進展［J］.解放軍醫學院學報，2013，34（10）：1092-1094．

3 Hutchins LF， Green SJ， Ravdin PM， et al. Randomized， controlled trial of cyclophosphamide， methotrexate， and fluorouracil versus cyclophosphamide， doxorubicin， and fluorouracil with and without tamoxifen for high-risk， node-negative breast cancer： Treatment results of intergroup protocol INT-0102［J］. J Clin Oncol， 2005，23（33）： 8313-8321.

4 Sledge GW， Neuberg D， Bernardo P， et al. Phase III trial of doxorubicin， paclitaxel， and the combination of doxorubicin and paclitaxel as front-line chemotherapy for metastatic breast cancer：An intergroup trial （E1193）［J］. J Clin Oncol 2003， 21（4）：588-592.

5 Mamounas EP， Bryant J， Lembersky B， et al. Paclitaxel after doxorubicin plus cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer： results from NSABP B-28［J］. J Clin Oncol， 2005， 23（16）： 3686-3696.

6 Mackey JR， Martin M， Pienkowski T， et al. Adjuvant docetaxel，doxorubicin， and cyclophosphamide in node-positive breast cancer：10-year follow-up of the phase 3 randomised BCIRG 001 trial［J］.Lancet Oncol. 2013， 14（1）：72-80.

7 Ciruelos EM， Cortés J， Cortés-Funes H， et al. Gemcitabine and capecitabine in previously anthracycline-treated metastatic breast cancer： a multicenter phase II study （SOLTI 0301 trial）［J］. Ann Oncol， 2010， 21（7）：1442-1447.

8 Estevez LG， Batista N， Sanchez-Rovira PA， et al. A phase II study of capecitabine and vinorelbine in patients with metastatic breast cancer pretreated with anthracyclines and taxanes［J］. Clin Breast Cancer，2008， 8（2）： 149-154.

9 徐兵河．晚期乳腺癌的治療原則與策略［J］.中國醫藥導報，2010，7（6）：6-8．

10 Bonadonna G， Moliterni A， Zambetti M， et al. 30 years’ follow up of randomised studies of adjuvant CMF in operable breast cancer：cohort study［J］. Br Med J， 2005， 330（7485）： 217-220.

11 Fumoleau P， Largillier R， Clippe C， et al. Multicentre， phase II study evaluating capecitabine monotherapy in patients with anthracycline- and taxane-pretreated metastatic breast cancer［J］.Eur J Cancer， 2004， 40（4）：536-542.

12 Jerusalem G， Rorive A， Collignon J. Chemotherapy options for patients suffering from heavily pretreated metastatic breast cancer［J］.Future Oncol， 2015， 11（12）： 1775-1789.

13 Jones J， Takeda A， Tan SC， et al. Gemcitabine for the treatment of metastatic breast cancer［J］. Health Technol Assess （Rockv），2009， 13： 1-7.

14 Zelek L， Barthier S， Riofrio M， et al. Weekly vinorelbine is an effective palliative regimen after failure with anthracyclines and taxanes in metastatic breast carcinoma［J］. Cancer， 2001， 92（9）：2267-2272.

15 林瀟，胡倩，姚和瑞．轉移性乳腺癌的化療策略［J］.中華臨床醫師雜志：電子版，2015，9（6）：966-971．

16 Park JS， Jeung HC， Rha SY， et al. Phase II gemcitabine and capecitabine combination therapy in recurrent or metastatic breast cancer patients pretreated with anthracycline and taxane［J］. Cancer Chemother Pharmacol， 2014， 74（4）： 799-808.

17 Fan Y， Xu BH， Yuan P， et al. Prospective study of vinorelbine and capecitabine combination therapy in Chinese patients with metastatic breast cancer pretreated with anthracyclines and taxanes［J］.Chemotherapy， 2010， 56（4）： 340-347.

18 肖華伍，歐陽取長．含卡培他濱方案治療復發轉移性乳腺癌的臨床觀察［J］.中國腫瘤臨床與康復，2012，19（3）：221-223.