吡啶類化合物合成氯代吡啶的研究進展

趙若含 鄔倩倩 鄭土才 章夢帥 何金努

（衢州學院化學與材料工程學院，浙江 衢州324000）

吡啶類化合物廣泛存在于天然產物中，也是醫藥、農藥、香料等中的常見芳香雜環[1-2]。鹵代吡啶是一類重要的吡啶化合物，尤其是氯代吡啶，更是醫藥、農藥等精細化工產品的常見結構或中間體，因此受到廣泛的重視[3-4]。如2-氯吡啶是制造洗發香波中去頭屑劑吡啶硫酮鋅、抗糖尿病藥羅格列酮的中間體，2,3-二氯吡啶是新型殺蟲劑氯蟲苯甲酰胺和氰蟲酰胺的中間體，2-氯-3-氰基吡啶是醫藥、農藥中間體，2-氯-4-氨基吡啶是植物生長調節劑調吡脲的中間體，2-氯-5-甲基吡啶和2-氯-5-氯甲基吡啶則是殺蟲劑吡蟲啉、啶蟲脒等的中間體，2-氯-5-三氟甲基吡啶和2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶用于合成除草劑吡氟禾草靈、吡氟氯禾靈、殺菌劑氟啶胺和氟啶酰菌胺等，3,5,6-三氯-2-羥基吡啶則是低毒有機磷殺蟲劑毒死蜱的中間體，3,6-二氯吡啶-2-甲酸是一種低毒高活性的殺蟲劑和除草劑，2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是抗艾滋病藥奈維拉平的中間體等等[5-21]。

制備氯代吡啶類化合物有2大類方法[2-4]：由含氯的非環狀原料或不含氯的非環狀原料在氯化劑存在下環合得到，或由非氯代的吡啶經各種氯代反應得到。本文僅對后一類方法，包括吡啶環上的取代氯化如自由基氯化、親電氯化，吡啶環上的置換氯化（如環上的羥基、硝基、氨基等轉化為氯），和N-氧化吡啶的轉位氯化（在氮的鄰位和/或對位發生氯化，同時脫去氮上的氧原子）等方法進行敘述，以期能對吡啶的氯化研究起到積極作用。

1 吡啶類化合物的取代氯化

1.1 吡啶環的直接取代氯化

吡啶環的直接氯化一般用于制備2-氯吡啶、2,6-二氯吡啶、五氯吡啶等，及用于甲基取代吡啶（如3-甲基吡啶）的2-位和甲基同時氯化，是生產氯代吡啶最重要的反應之一。由于吡啶親電取代反應的活性很低，催化劑又易與吡啶配位，進一步降低吡啶環的活性，配位還使催化劑喪失活性，因此這類氯化反應一般采用光氯化或高溫氯化的方法，同時可以添加光引發劑，屬于自由基反應機理。

王順明等報道，吡啶在紫外光照射下，通氯氣反應制備2-氯吡啶。當吡啶與四氯化碳摩爾比為1:10時，反應比較完全，通過1次、2次和3次光氯化反應，產物收率明顯提高，達80%以上。他們還研究了高溫氯化，延長反應時間可以提高收率，反應160 min，產率達63.3%[22]。

Yoshikawa等報道，質量分數38%吡啶水溶液與氯氣在220℃和高壓汞燈照射下管道式氯化，吡啶、氯氣與水的摩爾比1:0.5:7.0、吡啶水溶液質量流量1.19 kg/h，通氯質量流量210 g/h，反應停留時間8.1 s，2-氯吡啶收率23.0%[23]。

周滿生等以吡啶為原料，通過光氯化反應合成2,6-二氯吡啶，吡啶與氯氣摩爾比為1:2.3，反應溫度200℃，反應5 h時，反應轉化率達95.7%[24]。鄭淑玲等也以吡啶為原料，經光氯化合成2,6-二氯吡啶，并進一步合成了6-氯-2-吡啶酮。在吡啶與氯氣摩爾比1:2.2，控制氯化溫度150～200℃，吡啶轉化率94.4%，其中2,6-二氯吡啶收率65%[25-26]。金榮慶等在抗真菌藥利拉萘酯的合成研究中，也報道吡啶經光氯化制得2,6-二氯吡啶，吡啶與氯氣摩爾比1:2.2，反應溫度150～200℃，產物收率50%[27]。

楊先貴等以吡啶為原料，采用高溫氯化合成殺蟲劑毒死蜱中間體3,5,6-三氯-2-羥基吡啶[28]：

吡啶由氮氣帶入反應器，氯氣按一定比例的流量通入反應器，與吡啶混合后進入催化劑床層進行氯化反應，產物在收集器中結晶，反應條件為：催化劑用量10 mL，N2體積流量9.5 L/h，Cl2體積流量1.6 L/h，氯氣與吡啶摩爾比14。調節反應溫度和催化劑組成，可以得到五氯吡啶或五氯吡啶與2,3,5,6-四氯吡啶的混合物。

許柳松等以吡啶為原料，通過高溫氯化制備五氯吡啶，優化的反應條件為：氣空速500 h-1，液空速0.070 h-1，溫度610 K，時間24 h，五氯吡啶的收率達96.9%[29]。薛為嵐等以吡啶為原料，通過固定床催化的高溫氯化合成五氯吡啶。在溫度493～663 K、空速200～1 200 h-1、吡啶與氯氣摩爾比為1:6～1:12，考察了一系列第II、VIII和IB族金屬鹽類或其混合物的催化性能，結果顯示鋇、鈣、鑭、銠等金屬鹽類混合物有較高活性，收率高達95%。針對該催化劑的優化工藝參數為：溫度590～650 K，空速600～800 h-1，摩爾比8.5[30]。

蘇莉以3-甲基吡啶為原料，光氯化合成2-氯-5-三氯甲基吡啶。優化工藝條件為：偶氮二異丁腈為催化劑，反應溫度180℃，反應時間10 h，原料與溶劑鄰二氯苯體積比1:3，產物收率達53.1%[31]。反應式為：

1.2 吡啶環及羥基吡啶環和氨基吡啶環的取代氯化

吡啶環上含有羥基和（或）氨基等強給電子基團時，吡啶環親電取代的活性得以很大提高，一般可以直接以氯氣、硫酰氯或鹽酸、過氧化氫等氯化，并且常用于引入多個氯原子。

周健等報道了3,5,6-三氯-2-羥基吡啶的合成，以6-氯-2-羥基吡啶為中間體，通過三氯化鐵、碘催化的親電氯化合成3,5,6-三氯-2-羥基吡啶，乙醇為溶劑，收率89%[32]。反應式為：

沙玫等報道，丙二腈、原乙酸三甲酯等經縮合、環合制得2-羥基-4-甲氧基-3-氰基吡啶，在硫酰氯、醋酸中親電氯化得到5-氯-4-甲氧基-3-氰基-2-羥基吡啶，水解、脫羧得到5-氯-2,4-二羥基吡啶，其中氯化收率77.4%[33]。反應式為：

田志高等報道了相似工藝，氯化收率達87.9%[34]。

王廣天等報道，2-氨基-4-氯吡啶經濃鹽酸、過氧化氫親電氯化制得2-氨基-3,4,5-三氯吡啶，

再經重氮化溴化、氰化、水解得到3,4,5-三氯吡啶-2-甲酸，其中親電氯化收率85%[35]。

闕丹華等報道除草劑三氟啶磺隆中間體2-氯-3-三氟乙氧基吡啶的合成，其中2-氯-3-氨基吡啶由3-氨基吡啶與濃鹽酸、過氧化氫的親電氯化制得，收率73.5%[36]。反應式為：

張萬金等報道，4-氨基吡啶經親電氯化制備平喘藥吡拉米特中間體4-氨基-3,5-二氯吡啶，也以濃鹽酸和過氧化氫為氯化劑，收率93.2%[37]。反應式為：

蘇江濤等以2,3,5,6-四氯吡啶為原料，通過親電氯化合成五氯吡啶：

在控制物料四氯吡啶與六氯乙烷的摩爾比1:1.5，二氯甲烷、氫氧化鈉溶液中，四丁基溴化銨（TBAB）為相轉移催化劑，反應溫度55℃時，收率達80%[38]。

閆鳳美等報道了N-烷基-4-氯-2-吡啶甲酰胺的合成，其中關鍵中間體4-氯-2-吡啶甲酰氯鹽酸鹽由吡啶-2-甲酸在溴化鈉催化下與氯化亞砜反應制得[39]：

產物直接用于下一步的酯化反應，收率91.8%。

1.3 吡啶N-氧化物的轉位氯化

轉位氯化反應是吡啶N-氧化物的一個特殊反應，吡啶N-氧化物在合適氯化劑如三氯氧磷、光氣、三光氣和草酰氯等存在下，發生吡啶2-位或4-位引入1個氯原子，同時脫去氧原子的反應。轉位氯化反應一般優先發生在2-位，不對稱吡啶發生反應時，在2-位和6-位之間有一定的選擇性。

劉振香等報道N-氧化煙酰胺與五氯化磷、三氯氧磷反應合成2-氯-3-氰基吡啶：

優化的反應條件為：N-氧化煙酰胺、五氯化磷、三氯氧磷的摩爾比1:1.7:5.0，反應時間為2.0 h，收率48.9%[40]。

葛林丹等報道3-氰基吡啶N-氧化物與雙光氣溶于石油醚，再通過滴加三乙胺進行氯化反應，得到2-氯-3-氰基吡啶，優化條件下收率86%[41]。

Pavlik等報道了各種三氘代和四氘代吡啶的合成，涉及的吡啶N-氧化物轉位氯化反應為：

3-氯吡啶N-氧化物-2,4,5,6-d4與三氯氧磷反應后，經硅膠柱分離得到2,3-二氯吡啶-4,5,6-d31（收率25%）、2,5-二氯吡啶-3,4,6-d32（收率13.7%）和3,4-二氯吡啶-2,5,6-d33（收率8%）；4-氯吡啶N-氧化物-d4與三氯氧磷反應后，經硅膠柱純化得到2,4-二氯吡啶-3,5,6-d34（收率47.2%）；吡啶N-氧化物-d5與三氯氧磷反應后，經硅膠柱純化得到2-氯吡啶-3,4,5,6-d45（收率28%）[42]。

Mitsui等報道，吡啶-2,6-二甲酸經鎢酸鈉催化的過氧化氫氧化制得N-氧化物，收率56%，再在氮氣保護下與草酰氯在二氯甲烷中反應，加N,N-二甲基甲酰胺（DMF）催化，減壓蒸除過量草酰氯、溶劑等得到4-氯吡啶-2,6-二甲酰氯，收率99%。反應中，轉位氯化發生在4-位，同時2個羧酸基團轉化為羧酰氯[43]。反應式為：

2 吡啶類化合物的置換氯化

2.1 羥基吡啶環羥基的置換氯化

吡啶環2-或4-位含羥基的衍生物，其羥基可以通過三氯氧磷、五氯化磷或其混合物等轉化為氯，類似醇羥基和羧羥基的氯化。如果相應的羥基吡啶容易得到或制備，該方法具有一定的實用價值。

肖慶等報道了艾滋病治療藥奈維拉平中間體2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成，其中2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶由2-羥基-3-氰基-4-甲基吡啶與三氯氧磷、五氯化磷的混合物氯化制得，收率84.8%[44]。反應式為：

介敬芝等報道了類似合成，氯化也使用三氯氧磷與五氯化磷的混合物，與氰基水解為酰胺的2步收率92.9%[45]。Sun等報道2-羥基吡啶與三氯氧磷無溶劑氯化得到2-氯吡啶，收率90%[46]。

譚珍友等報道抗菌藥依諾沙星、托氟沙星中間體2,6-二氯-5-氟-3-甲酸吡啶的合成，其中2,6-二羥基-5-氟-3-氰基吡啶在三乙醇胺催化下，經三氯化磷、五氯化磷氯化制得2,6-二氯-5-氟-3-氰基吡啶，收率71.9%[47]。反應式為：

沈學全等報道4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶的合成，由2,6-二甲基-3-硝基-4-羥基吡啶與三氯氧磷氯化制得，收率40%[48]。反應式為：

吳曉瓊等報道吡啶類羧酸配體2,6-二甲酸-4-氯吡啶的合成，其中白屈氨酸（4-羥基吡啶-2,6-二甲酸）在三氯氧磷/四氫呋喃中氯化得到目標產物2,6-二甲酸-4-氯吡啶，收率65%[49]。反應式為：

Kijrungphaiboon等發現，2-羥基吡啶和4-羥基吡啶可經三氯乙腈、三苯基膦（PPh3）氯化得氯代吡啶：

羥基吡啶、三氯乙腈、三苯基膦的摩爾比為1:1.5:3.0，甲苯中回流，2-氯吡啶和4-氯吡啶的收率分別為99%和94%[50]。

2.2 硝基吡啶環硝基的直接置換氯化

吡啶N-氧化物很容易經硝化在4-位引入硝基，再與適當氯化試劑的置換氯化可制備4-氯吡啶化合物。由于氯化時N-氧化物保持不變，可進行更復雜的轉化，因此該方法具有較大的合成價值。文獻常見的氯化劑為乙酰氯、氯化季銨鹽或相轉移催化下的氯離子等。

錢豪等以吡啶為原料，經N氧化、硝化制得4-硝基吡啶N-氧化物，與乙酰氯在氯仿中氯化得到4-氯吡啶N-氧化物，脫除氧原子得到4-氯吡啶，其中氯化收率83.6%[51]。反應式為：

王金柱等在4-二甲氨基吡啶手性類似物2-[2-(4-二甲氨基吡啶基)]環己醇的合成研究中，使用的4-氯吡啶N-氧化物也是由4-硝基吡啶N-氧化物在氮氣保護下與過量乙酰氯的氯化制得，收率45%[52]。馮曉亮等報道質子泵抑制劑雷貝拉唑中間體2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物的合成，由4-硝基-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物在乙酰氯、氯仿中氯化制得，收率86.8%[53]。

蔣軍榮等也報道，雷貝拉唑中間體2-氯甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]吡啶鹽酸鹽的合成，其中4-硝基-2,3-二甲基吡啶N-氧化物與氯化鈉、濃鹽酸在氯化三丁基芐基銨和乙腈中氯化得到4-氯-2,3-二甲基吡啶N-氧化物，收率82.6%[54]。反應式為：

Nizhnik等報道4-硝基吡啶N-氧化物與三氟化硼、氯化氫配位，或者與π-受體如四氰基乙烯、2,3-二氯-5,6-二氰基對苯醌等配位，提高硝基被氯親核取代的反應活性。如3-甲基-4-硝基吡啶N-氧化物與三氟化硼配位后，與三乙基丁基氯化銨在乙腈中65℃反應5 h，得到質量分數59%的氯代產物，4-硝基吡啶N-氧化物與氯化氫配位后在類似條件下反應，產物收率73%[55]。

Veerareddy等報道一系列2-氰基-4-氯吡啶的合成：4-硝基吡啶N-氧化物和氯甲酸乙酯在二氯乙烷、乙腈中，滴加三甲基氰基硅烷（TMSCN），后處理直接得到4-氯-2-氰基吡啶，1步同時完成4-位硝基的置換氯化和N-氧化物的轉位氰化，方法簡單方便，但收率不高，12例收率10%～48%[56]。反應式為：

2.3 氨基吡啶環氨基的重氮化氯化

吡啶環上的氨基可以通過經典的重氮化氯化方法轉化為氯（Sandmeyer反應）：

雖然一般反應收率不太高，但適用于各種位置上氨基的氯代，因此在制備氯代吡啶類化合物中具有相當的重要性。

董賀等根據2-氨基吡啶重氮化氯化反應制備2-氯吡啶的原理，將重氮化氯化結束后的有機物以溶劑萃取，干燥后以五氯化磷、三氯氧磷處理得到2-氯吡啶，使得產率顯著提高，達73%[57]。

邊慶花等報道，2-氯-4-硝基吡啶N-氧化物由2-氨基吡啶N-氧化物在亞硝酸鈉和鹽酸作用下制得，直接用于下一步合成中[58]。

宋國強等報道組胺H2受體拮抗劑拉呋替丁中間體2-氯-4-(哌啶-1-基甲基)吡啶的合成，其中2-氯-4-甲基吡啶由2-氨基-4-甲基吡啶與過量濃鹽酸、亞硝酸鈉作用生成重氮鹽，再與氯化亞銅、鹽酸反應制得，收率88%[59]。

毛逢銀等以2-氨基-5-甲基吡啶為原料，經濃鹽酸、亞硝酸鈉重氮化后，與氯化亞銅、鹽酸反應制得2-氯-5-甲基吡啶，優化工藝條件為：2-氨基-5-甲基吡啶與鹽酸的摩爾比1:3、2-氨基-5-甲基吡啶與亞硝酸鈉的摩爾比1:1.1，重氮化溫度0～5℃，氯代溫度45℃，氯代時間8 h，稀鹽酸為氯化劑，收率達74.7%[60]。

龔紅烈等研究了煙酰胺經Hofmann降解、氯化、重氮化氯代合成2,3-二氯吡啶的工藝，向第2步氯化所得含質量分數分別為3-氨基-2-氯吡啶81.2%、3-氨基吡啶9.0%及2,6-二氯-3-氨基吡啶10.8%的混合物中，加質量分數36%鹽酸和催化劑氯化亞銅，25℃滴加亞硝酸鈉水溶液，得到2,3-二氯吡啶含量87.2%的反應液，分離得到產物[61]：

馮忖等報道一鍋法合成2,3-二氯吡啶的工藝，3-氨基吡啶以濃鹽酸和過氧化氫作用生成2-氯-3-氨基吡啶，再經重氮化、氯化亞銅催化Sandmeyer反應得到2,3-二氯吡啶，收率達66.9%[62]。李有桂等報道2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯的合成，也以3-氨基吡啶與濃鹽酸、過氧化氫氯化，再經重氮化、氯化亞銅催化Sandmeyer反應一鍋法制得2,3-二氯吡啶，產率75.1%[63]。

Dolente等報道4-氨基吡啶化合物經濃鹽酸、亞硝酸鈉重氮化，氯化亞銅催化氯化制得相應的氯代吡啶

收率27%[64]。

Heimann等報道4-氨基-6-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯以亞硝酸叔丁酯在氯化銅催化和乙腈中，重氮化氯化制得4-氯-6-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯收率49%[65]。

Samadi等在生物活性2-氯吡啶-3,5-二甲腈類化合物的研究中，報道2-氨基吡啶-3,5-二甲腈在氯化銅催化下經亞硝酸異戊酯、乙腈重氮化氯化制得目標產物[66]：

R、X及其相應收率為：

3 結束語

吡啶環氯代產物是一類重要的吡啶衍生物，特別常見于醫藥、農藥等產品或中間體，而由吡啶合成氯代吡啶的方法也有多種，它們有各自的特點和適用范圍，具體方法的選用需要綜合考慮多種因素，但這些方法大多存在這樣或那樣的缺點。國內外對許多氯化反應的研究仍不夠深入，尤其較少考慮綠色化學理念。

國內的研究更多集中在醫藥、農藥中間體的具體合成上，系統研究幾乎沒有。國外研究較多集中在反應體系上，但從發表文獻數量上看，也沒有得到應有的重視。鑒于氯代吡啶類化合物的重要性日益增加，建議國內加強這些氯化反應的研究，并積極開發新反應方法、新型氯化劑，以及采用無溶劑反應、微波加熱等新型反應方式等，并加強氯代吡啶類化合物的應用研究。

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