糖尿病周圍神經病變的發病機制及診治研究進展

李廷尉

【關鍵詞】糖尿病周圍神經病變；發病機制；診斷；治療

中圖分類號：R587.2 文獻標識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2015.03.026

糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病患者最常見的慢性并發癥和致殘因素之一，資料顯示其發病率可高達50%～80%，其中30%～40%為無癥狀者[1]。DPN的類型包括全身對稱性多發性神經病變、局灶性單神經病變、非對稱性多發局灶性神經病變及多發性神經根病變等，其中以全身對稱性多發性神經病變最為多見[2]，患者發病后可出現麻木、疼痛、痛覺過敏、肌無力或萎縮等，給患者生活質量造成極大影響。深入研究DPN的發病機制，對推動其臨床診斷與防治進程具有重要意義，本文就近年來有關DPN的發病機制及診治研究進展綜述如下。

1發病機制

1.1多元醇通路學說醛糖還原酶（AR）是神經組織中葡萄糖代謝的限速酶，持續的高血糖狀態激活多元醇通路的同時，也促進了AR活性的增高，葡萄糖在高活性AR的作用下轉化為果糖和山梨醇，兩者大量沉積和堆積于神經組織內，具有強親水性的山梨醇引發周圍神經細胞水腫、變性或壞死；另一方面大量沉積的果糖和山梨醇影響神經組織對肌醇的攝取，使得Na﹢K﹢2ATP酶活性降低，導致神經細胞正常生理功能紊亂、神經傳導速度減慢。此外，過度激活的多元醇通路還會通過損害胞質中的還原型輔酶Ⅱ（NADPH）和谷胱甘肽（GSH）而導致神經細胞更容易受到自由基的損傷。國內外研究表明，采用AR抑制劑依帕司他[3]、折那司他[4]治療糖尿病模型大鼠效果明顯，認為AR活性的增高可影響神經元細胞蛋白mRNA及神經營養因子受體的表達，同時可降低AR活性，提高Na﹢K﹢2ATP酶活性和坐骨神經傳導速度，從而減少神經細胞損傷并促進其恢復。

1.2非酶促蛋白質糖基化（AGEs）途徑AGEs正常生理情況下形成較慢，但持續高血糖時活性氧抑制甘油醛3磷酸脫氫酶（GAPDH）活性并引起磷酸丙糖生成增多，造成AGEs的生成增加，AGEs與其特異性受體ARGE結合后引發一系列級聯反應并激活下游通路，最終導致組織結構和功能蛋白受損，當AGEs在周圍神經不斷形成和累積時則可導致神經細胞缺血缺氧性損害，而抑制AGEs/ARGE軸能明顯緩解DPN[5]。此外，AGEs還直接參與修飾神經組織及微血管組織結構蛋白。研究表明無論是糖尿病患者還是糖尿病模型大鼠的周圍神經組織中，AGEs的表達和分布明顯增加，其累積與DPN的發生發展密切相關[6]。

1.3氧化應激當機體受到外界有害刺激時產生活性氧和活性氮自由基等高活性分子，因此機體氧化與抗氧化系統紊亂，繼而引起組織細胞損傷，氧化應激既可直接損害神經細胞，也能通過多元醇途徑、AGEs途徑等間接損傷神經元及軸突。當持續高血糖狀態時機體產生氧自由基增多引起氧化應激，繼而通過多種途徑、多環節導致神經細胞結構和功能受損以及營養障礙，促進DPN的發生。研究表明糖尿病模型大鼠坐骨神經中丙二醛（MDA）明顯增高，而谷胱甘肽過氧化物酶（GSHPx）水平明顯降低，提示由氧化應激導致機體損傷機制明顯增加[7]。國外研究發現氧化應激可降低三羧酸循環酶活性，從而阻斷糖酵解和三羧酸循環，最終引起2型糖尿病患者遠端外周神經功能障礙[8]。

1.4血管障礙學說研究發現在糖尿病早期的神經纖維束膜內已經存在毛細血管損傷，長期持續的高血糖狀態下，血管膠原與結構蛋白發生非酶性糖基化，毛細血管內膜和基底膜增生增厚，通透性增高，加速神經組織損傷，嚴重時可導致血管管腔狹窄、血流阻滯或血栓，造成神經組織缺血缺氧而導致DPN的發生和進展[9]。另一方面糖尿病患者微血管血小板聚集，紅細胞脆性增大，血凝成分增多，血液處于高凝狀態，容易引起血管阻塞而加重組織缺血缺氧。此外，研究發現血管活性因子如一氧化氮（NO）、內皮素（ET）和前列環素（PGI2）等與DPN的發生密切相關，糖尿病合并DPN患者血清中NO水平明顯低于正常者，而AGE水平則明顯增高，提示NO的下調與DPN的發生發展關系密切[10]。

1.5其他其他學說也被認為可能與DPN的發生有關，包括免疫學說、脂代謝異常、神經營養因子缺乏學說、Schwann細胞學說[11]等，但仍需進一步深入研究來加以證實。

2診斷

目前臨床上針對DPN的診斷仍缺乏統一的標準，不同的檢測方法所獲得的診斷結果不一，而國內外經診斷后的DPN的發生率也有所差別，歸納起來主要有以下幾點。

2.1定量感覺檢查（QST）感覺進行性減退或喪失是DPN的重要指標，QST是通過檢測感覺神經反應來評價感覺病變的特征與程度，也常常被視為評價DPN臨床防治有效性的主要終點指標之一[12]。QST有多種測量模式，包括震動覺、溫度覺、痛覺等，其中震動覺在DPN前瞻性研究中應用較多，而溫度覺對于小神經纖維受累的DPN檢出率較高。研究顯示在糖尿病無周圍神經癥狀患者中溫度覺閾值檢查異常率高達91.67%，而感覺神經異常率僅為5833%，提示小神經纖維更容易受到損害，認為QST敏感性較高，可為DPN的臨床診斷提供可靠依據[13]。QST的缺點是無法明確定位，而且對末梢神經腦皮質神經質變化敏感性較低，而且耗時較長，因此仍存在一定的局限性。

2.2神經電生理檢查電生理學具有高度的可重復性，尤其在評價運動神經傳導速度方面能做出較好的預測，田明琴等[14]采用肌電誘發電位儀檢測糖尿病和健康人的感覺電流閾值（CPT），并以神經傳導速度檢查（NCV）作為診斷DPN的金標準，結果顯示CPT的靈敏度、特異度、陰性預測值分別為611%、62.5%、78.6%，Kappa值為0.207，提示CPT能有效評估個體感覺通路功能，有利于DPN的臨床篩查。NCV包括感覺神經傳導速度（SCV）和運動神經傳導速度（MSC），其中SCV是DPN早期診斷的敏感指標，有助于提高DPN的早期診斷率。趙連江[15]通過檢測發現無癥狀2型糖尿病周圍神經病變患者NCV與正常人存在顯著差異，而SCV與MCV異常率也有明顯差異，認為NCV對無癥狀DPN有較高的診斷價值，可作為常規首選方法。當髓鞘、軸索或郎飛結等出現病理改變時NCV即可發生異常，測量NCV有助于評估DPN的存在與否以及分布、程度等，但該法的缺點是對有髓鞘的大神經纖維功能狀態敏感度較高，而對小纖維病變或無髓鞘的纖維病變敏感度較低。endprint

2.3其他診斷方法其他方法諸如10 g尼龍絲、128 Hz音叉檢查、足底壓力測定、皮膚活檢、MRI、角膜激光共聚焦顯微鏡及交感皮膚反應[16]等，也能為DPN的診斷提供病理和微觀上的參考依據。

3治療

3.1基礎治療嚴格、穩定地控制血糖水平是DPN治療的基礎與關鍵，通過控制血糖來改善神經細胞營養和血流以阻止非酶糖基化作用，從而達到預防、延緩或阻止DPN發生和進展的目的，而且干預時間越早效果就越明顯。大樣本的臨床試驗結果表明，有指導的飲食控制和體育運動有助于糖尿病患者病情的恢復，因此應貫穿治療的始終，而DPN患者也應進行相應的飲食和運動干預，這也是其他治療的基礎[17]。同時積極控制其他代謝綜合征組分如高血壓、高血脂、血脂異常、肥胖等，均有助于預防和延緩DPN的發生與發展。

3.2常規治療針對DPN的常規治療措施包括糾正代謝紊亂、改善微循環、神經營養和修復及改善氧化應激等。

3.2.1糾正代謝紊亂 醛糖還原酶抑制劑是目前臨床使用較廣泛且效果較為理想的藥物，能抑制醛糖還原酶活性及山梨醇生成，緩解DPN患者臨床癥狀，同時還能改善患者感覺與運動神經功能及NCV，增加神經細胞血供，緩解患者麻木、自發性疼痛等癥狀[18]。醛糖還原酶抑制劑常用的藥物有依帕司他、托瑞司他、菲達瑞斯等。吳桂林[19]口服依帕司他片治療DPN患者86例，連續治療3周后患者各種癥狀評分均明顯下降（P<0.05），尺神經、脛神經及正中神經的運動神經傳導速度（MNCV）和感覺神經傳導速度（SNCV）均較治療前顯著改善（P<0.05），且治療總有效率達90.70%，取得令人滿意的療效。一項納入7篇隨機對照試驗（RCT）和2篇臨床對照試驗（CCT）共涉及793例患者的系統評價結果顯示，單用依帕司他治療DPN的有效率為75.0%，明顯高于對照組的44.9%，且僅有一篇出現不良反應，初步證明了依帕司他治療DPN的有效性與安全性[20]。

3.2.2改善微循環前列地爾即前列腺E1（PGE1）具有擴張血管、降低血液黏稠度、抑制血小板聚集等作用，同時可清除微血栓，防止血栓形成，能增加神經末梢血流，改善微循環障礙，從而改善神經組織缺血缺氧，促進神經功能恢復。錢峰等人[21]將80例DPN患者進行隨機分組后，對照組40例予甲鈷胺針劑注射治療，治療組40例予前列地爾脂微球載體注射液（凱時）治療，結果兩組患者經治療后疼痛和麻木感均明顯改善，但相比較而言前列地爾改善效果更優（P<0.05），進一步觀察顯示兩組患者正中神經感覺和運動傳導速度均顯著增加，兩組間改善效果相近，提示前列地爾能顯著改善DPN患者疼痛和麻木感，同時明顯改善NCV。鈣離子拮抗劑如尼莫地平、硝苯地平等能阻斷鈣離子內流，促進周圍血管擴張，增加神經末梢血流，改善周圍神經缺血缺氧，同時還能對神經組織具有直接的保護作用。陸建宏[22]將DPN患者隨機分組后，對照組給予常規治療，治療組則加用尼莫地平口服，結果治療組總有效率和顯效率均明顯高于對照組（87.30% vs 61.40，36.51% vs 21.05%），治療組僅2例出現不良反應，經處理后均緩解，提示尼莫地平治療DPN安全、有效。國外有研究采用鈣離子通道拮抗劑尼莫地平、硝苯地平、氨氯地平和地爾硫卓與安慰劑進行隨機雙盲試驗后發現，鈣離子通道拮抗劑具有顯著的改善血管內皮功能、增加神經末梢周圍血流量、促進微血管生長、改善周圍缺血缺氧等作用，同時還參與抗炎和抗氧化應激反應，促進NCV傳導速度加快，從而緩解DPN患者臨床癥狀[23]。近年來研究發現血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、雙嘧達莫、巴曲酶、蝮蛇抗栓酶等對DPN具有確切的療效，或者與其他藥物聯合使用而提高對DPN的治療效果。

3.2.3神經營養和修復甲鈷胺是蛋氨酸合成酶的輔酶，也是維生素B12在體內的活性代謝產物，能促進髓鞘形成和受損的神經組織修復，改善神經組織傳遞及代謝障礙，大量臨床研究表明甲鈷胺能明顯改善糖尿病合并末梢神經病變患者臨床癥狀，對DPN尤其是伴有周圍神經損害者具有顯著的防治效果[24]。近年來神經生長因子（NGF）已被批準上市并用于DPN的輔助治療，臨床試驗結果顯示補充外源性NGF后，DPN患者臨床癥狀得到明顯改善，自覺癥狀改善率高達87.3%，明顯高于對照組的576%[25]。單唾酸神經節脂（GMI）、三磷酸胞苷二鈉（CTP）、小牛血取膽提取物等均有用于治療DPN的臨床報道，也有不同程度的促進DPN患者臨床癥狀改善效果。

3.2.4抗氧化應激硫辛酸（ALA）、依達拉奉、蛋白激酶抑制劑（PKC）等應用較多。αALA被認為是目前已知的效果最強的天然抗氧化劑，具有顯著緩解DPN患者臨床癥狀作用，且副作用少。在一項納入18個RCT共涉及1268例患者的Meta臨床分析結果中，硫辛酸治療組的治療效果明顯優于對照組（OR=1.30，95%CI為1.21～1.39），表明其治療DPN具有確切的療效[26]。依達拉奉具有捕獲羥自由基的活性及拮抗脂質過氧化反應，緩解組織損傷，改善神經缺血缺氧，從而促進神經傳導改善及受損神經組織修復的作用，研究發現依達拉奉治療后神經傳導功能及氧自由基清除能力指標改善幅度均明顯高于對照組，其治療總有效率也明顯較高[27]。

3.3對癥治療DPN的對癥治療主要是針對患者疼痛、痛覺異常等采取的治療措施，輕度疼痛可選用布洛芬、塞來考昔、扶他林等藥物，中重度疼痛則選擇抗驚厥藥、三環類抗抑郁藥、抗心律失常藥等。三環類抗抑郁藥是神經性疼痛的一線治療藥物，其鎮痛原理是通過抑制神經突觸對神經遞質的再攝取來抑制疼痛感受器、提高疼痛閾值，較嚴重的不良反應有心臟傳導阻滯、心律失常等，老年人或有心血管疾病史者需謹慎選用[28]。抗驚厥藥的作用是降低神經元鈉離子和鈣離子內流、抑制GABA、降低興奮性神經遞質谷氨酸的活性，通常在使用三環類抗抑郁藥無效者才會考慮使用該類藥物[29]。抗心律失常藥是通過減慢心率、穩定細胞膜、阻滯鈉通道等來發揮鎮痛作用。endprint

4結語與展望

綜上所述，DPN的發病機制較為復雜，目前認為是多方面因素共同作用的結果，包括多元醇通路、非酶促蛋白質糖基化途徑、氧化應激、血管障礙、自身免疫抑制、脂代謝異常等均參與其中。而有關DPN的診斷仍缺乏統一公認的標準，目前仍主要采用定量感覺檢查、神經傳導速度、皮膚交感反應、肌電圖及影像學等方法來進行結合診斷。在治療上除了常規控制血糖、降血壓和血脂、飲食調控和運動療法等外，一些藥物諸如醛糖還原酶抑制劑、前列地爾、甲鈷胺、鈣離子拮抗劑等也得到較廣泛應用，并取得了一定的治療效果。相信隨著對DPN發病機制的深入研究和認識，更具特異性的診斷手段和治療方案將得到臨床使用，從而更有效地治療DPN，提高患者生活質量。參考文獻[1] 中華中醫藥學會.糖尿病周圍神經病變中醫防治指南[J].中國中醫藥現代遠程教育，2011，9（22）：119121.

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（收稿日期：2015-03-02修回日期：2015-06-07）

（編輯：潘明志）endprint