幽門螺桿菌細胞毒素相關蛋白A與動脈粥樣硬化的相關性研究進展

賈意國++++++王虹++++++王慧++++++曲寶戈

[摘要] 幽門螺桿菌細胞毒素相關蛋白A（CagA）陽性菌株感染與動脈粥樣硬化關系尚無一致結論。目前大量研究認為其可促進動脈粥樣硬化的形成和發展，是動脈粥樣硬化的重要危險因素之一，其主要機制可能是通過導致炎癥損傷、血脂代謝紊亂、免疫反應和直接作用等多種途徑影響動脈粥樣硬化的病理演變過程。但亦有一些研究持相反的觀點，認為CagA+Hp菌株感染與動脈粥樣硬化的發生無關，其并未參與動脈粥樣硬化的形成過程，因此，二者之間的確切關系尚不明確，還需要做更加深入的研究，從而為動脈粥樣硬化的防治提供可靠的理論依據。

[關鍵詞] 幽門螺桿菌；細胞毒素相關蛋白A；動脈粥樣硬化；機制

[中圖分類號] R543.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）06（a）-0062-04

Research progress on the correlation between the cytotoxin associated gene A with Helicobacter pylori and atherosclerosis

JIA Yiguo WANG Hong WANG Hui QU Baoge

Department of Geriatrics， Taishan Hospital， Shandong Province， Tai'an 271000， China

[Abstract] The correlation between the cytotoxin associated gene-A-positive with Helicobacter pylori and atherosclerosis is unknown. Most studies have found that it may promote the formation and development of atherosclerosis and one of the important risk factor of atherosclerosis， and it may be resulted through inflammatory lesions， lipid metabolism disorder， immune response， direct action and etc. However， the opposite point of view thought that Hp-CagA-positive strains infection did not involve in atherosclerosis. Thus， the exact relationship between them still needs to do an in-depth research， thereby， providing theoretical foundation for the prevention and therapy of atherosclerosis.

[Key words] Helicobacter pylori； Cytotoxin associated gene A； Atherosclerosis； Mechanism

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是引起心腦血管疾病的主要病因之一，嚴重危害人類身體健康。動脈粥樣硬化的確切病因及發病機制尚未完全闡明，目前研究發現，動脈粥樣硬化除了與傳統的高血壓、高血脂、糖尿病等高危因素相關外，還與慢性感染和炎癥有著密切的關系。Tamer等[1]通過臨床病例對照研究發現幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染與動脈粥樣硬化關系密切，它可能通過促進動脈粥樣硬化的形成和發展，進而導致心腦血管疾病的發生，而Hp細胞毒素相關蛋白A（cytotoxin-associated gene-A，CagA）在其中起著至關重要的作用，因此本文將Hp CagA與動脈粥樣硬化相關性研究進展做一綜述。

1 Hp CagA與動脈粥樣硬化及其相關性心腦血管疾病發生的關系

大量文獻發現，Hp CagA與動脈粥樣硬化發生密切相關。Mayr等[2]研究發現，長期CagA+Hp感染可顯著增加頸總動脈內膜厚度，而且CagA抗體滴度越高，內膜增厚越明顯。Shmuely等[3]通過超聲心動圖等檢查發現，CagA抗體還與主動脈粥樣硬化斑塊存在顯著聯系，可能參與了斑塊的炎癥過程。CagA還與斑塊的穩定性有關，Gabrielli等[4]研究發現，不穩定性斑塊組CagA抗體陽性率為80%，而穩定性斑塊組陽性率為37.5%，存在顯著差異，提示CagA+Hp感染可能破壞斑塊的穩定性，導致不良事件發生。CagA+Hp與動脈粥樣硬化相關性心血管疾病也存在一定的關系。Singh等[5]通過平均4.9年的隨訪發現，CagA抗體在發生冠心病的患者中明顯高于未發生冠心病者，提示CagA+Hp感染可能增加冠心病發病率。Pasceri等[6]根據有關研究進行的Meta薈萃分析顯示，在10個回顧性研究（患者組1527例，對照組1661例）中，冠心病患者與CagA陽性菌株相關，而與CagA陰性菌株無關；在3個前瞻性研究（患者組701例，對照組1439例）中，冠心病患者與CagA+Hp菌株關系密切。Whincup等[7]研究發現AMI患者中Hp感染率明顯高于對照組，進一步研究證實，只有CagA+Hp感染才與AMI相關，單純Hp抗體陽性患者與CHD無明顯相關性。而Gunn等[8]測定了342例AMI患者和214例正常對照組人群的CagA抗體發現，AMI組和對照組CagA抗體陽性率分別為38.0%和30.8%；其中<65歲的CagA陽性人群中，AMI發生的風險增加了1.8倍，<55歲的CagA陽性人群中，AMI發生的風險增加了2.25倍。此外，CagA+Hp菌株感染與腦動脈粥樣硬化也存在著密切關系。Cremonini等[9]研究分析了988例腦梗死患者和1018例正常對照非腦梗死患者后發現，Hp感染與腦梗死有明顯相關性，且在CagA+Hp菌株感染人群中這種相關性更加突出。DeBastiani等[10]研究證實只有CagA+Hp菌株感染才與腦梗死存在相關性，單純Hp感染與腦梗死并不具有相關性。張淼等[11]研究進一步證實，CagA+Hp菌株感染增加了腦梗死的發病率，認為CagA+Hp菌株感染是腦梗死發生的危險因素之一。由此可見Hp CagA抗體與動脈粥樣硬化及其相關性心腦血管疾病的發生密切相關。endprint

但也有不少學者持相反觀點，認為Hp CagA與動脈粥樣硬化的發生和發展無關。Markus等[12]研究發現CagA+Hp菌株感染患者頸動脈內膜中層厚度與正常對照組無顯著差異，認為Hp CagA并不是早期動脈粥樣硬化的主要危險因素。Sch？觟ttker等[13]通過對9953例老年患者的5年隨訪發現Hp感染，特別是CagA+Hp菌株感染并不是心血管疾病的危險因素，并不增加冠心病的病死率。而對494例患者的觀察發現，CRP等炎性指標在Hp CagA陽性組與對照組中無明顯差異，Hp CagA陽性并不能預測動脈粥樣硬化的發生[14]。另一研究發現Hp CagA抗體與腹主動脈瘤的發生無明顯相關性，據此作者推斷Hp CagA并未參與主動脈粥樣硬化的形成過程[15]。

2 CagA+Hp增加動脈粥樣硬化形成的可能機制

2.1 炎癥損傷

目前越來越多的研究提示，慢性炎癥損傷是動脈粥樣硬化斑塊形成的主要病理基礎[13-16]。慢性Hp感染，特別是CagA陽性菌株感染可以增強全身炎性反應，激活各種炎癥細胞和介質（如中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞、腫瘤壞死因子α、白細胞介素-1、白細胞介素-6、白細胞介素-8等），導致動脈內皮細胞損傷，影響內皮細胞功能，同時引起平滑肌細胞增殖、微血管痙攣、血栓形成等，最終導致和促進動脈粥樣硬化的形成和發展。

C反應蛋白（CRP）是目前研究非常深入的一種炎癥因子，被認為是炎性反應過程中最重要也是最敏感的指標之一。大量的研究已經證實血漿CRP水平與動脈粥樣硬化呈正相關。Pietroiusti等[17]通過對375例腦梗死患者和266例健康對照人群進行研究發現，CRP水平在腦梗死患者中明顯高于對照組，且CRP水平在CagA+Hp菌株患者中明顯高于Hp CagA陰性菌株患者。Diomedi等[18]在對185例腦梗死患者長期隨訪中同樣發現，CRP水平在CagA+Hp患者血漿中明顯高于Hp CagA陰性患者，差異有統計學意義，說明慢性Hp感染可以升高血漿CRP水平，增加全身非特異性炎癥反應，促進動脈粥樣硬化的形成發展。

人類軟骨糖蛋白39（human cartilage glycoprotein-39，HCgp-39）是18糖基水解酶家族的成員之一，分子量約40 kD，其氨基酸序列的N末端為Tyr-Lys-Leu（YKL），故又命名為YKL-40。YKL-40在不同類型動脈粥樣硬化患者中均可升高，并且獨立地與動脈病變進展相關，甚至可以預測動脈粥樣硬化斑塊的穩定性。Wu等[19]研究發現Hp感染，特別是CagA+Hp菌株感染患者中血清YKL-40水平與對照組相比顯著升高，并且臨床癥狀更加嚴重。給予正規抗幽門螺桿菌方案治療后，血清YKL-40水平下降，斑塊變得更加穩定。因此，推測CagA+Hp菌株感染患者血清YKL-40水平升高，可能是其促進動脈粥樣硬化發生發展的重要機制之一。

2.2 血脂代謝紊亂

目前研究顯示Hp感染可以增高血脂水平，提示Hp感染可能導致血脂代謝紊亂，從而進一步促進動脈粥樣硬化的發生。Papamichael等[20]研究發現Hp感染可以導致血中總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）增高，Hp感染與血脂代謝障礙密切相關，而且血清Hp抗體陽性的患者中血脂水平明顯高于Hp抗體陰性患者。Chimivnti等[21]也曾報道Hp感染不僅可以升高TC、LDL水平，而且還會導致Lp（a）水平的升高。國內石俊華等[22]研究還發現，TG、TC水平在CagA+Hp組中均明顯高于Hp CagA陰性組。Majka等[23]發現患者在接受抗Hp治療后TC、LDL均明顯下降，而且CagA陽性組患者較對照組下降更為明顯。Hp感染，特別是CagA陽性菌株感染患者可能通過影響血脂代謝從而促進動脈粥樣硬化的發展，其可能機制是Hp感染后，通過介導細胞因子（特別是腫瘤壞死因子），導致血清中TC、TG、LDL、Lp（a）水平升高。此外，研究還發現慢性Hp感染可以降低體內抗氧化酶數量，進而導致脂質過氧化，這可能也是Hp感染導致動脈粥樣硬化的機制之一。

人血清對氧磷酯酶-1（PON-1）是高密度脂蛋白（HDL）顆粒中的一種抗氧化酶。近幾年研究發現，PON-1通過參與氧化磷脂的降解抑制LDL氧化，是HDL阻止LDL氧化，行使抗動脈粥樣硬化功能的關鍵酶。同時研究還發現，PON-1的濃度和活性與動脈粥樣硬化的發生和發展有著密切的關系，通過檢測PON-1的基因多態性，可為動脈粥樣硬化疾病的預防提供線索。Mete等[24]研究發現，CagA+Hp菌株感染患者PON-1濃度較Hp CagA陰性菌株感染及正常對照組均顯著下降。因此認為，CagA+Hp菌株感染患者通過降低PON-1濃度及活性，減弱阻止LDL氧化的功能，從而導致動脈粥樣硬化的發生。

2.3 免疫反應

熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）在哺乳動物中廣泛存在，由大約24種不同分子量的蛋白質組成，是一種保護性蛋白。HSP不僅能夠保護基本生理過程中不可或缺的蛋白，還會分解受損蛋白，回收合成蛋白的原材料，維持細胞內的生理化過程平穩運行。研究已經證明抗HSP60/65是動脈粥樣硬化的危險因素。Hp感染后產生的細菌HSP與動脈粥樣硬化患者產生的HSP65具有高度同源性。Hp感染患者血中抗HSP抗體明顯高于Hp感染陰性患者，抗HSP抗體與動脈內皮細胞表面的HSP65發生交叉反應，進而激活補體，誘發毒性效應，損傷內皮細胞，最終導致動脈粥樣硬化的發生。Mayr等[25]研究已經證實，Hp感染伴頸動脈粥樣硬化患者中血清抗HSP抗體水平明顯升高，且在CagA陽性組升高更加明顯。Lenzi等[26]在關于冠心病患者中的研究中同樣發現CagA抗體水平與HSP抗體水平密切相關，顯著高于對照組。因此可以認為HSP參與Hp感染致動脈粥樣硬化的發生過程中。endprint

Franceschi等[27]通過免疫組織化學方法檢測發現，機體針對CagA抗原產生的抗體除了能與已經發生粥樣硬化動脈組織中的內皮細胞、平滑肌細胞及成纖維細胞表面抗原發生反應，還能與正常臍靜脈組織中相應細胞表面抗原發生交叉反應。同時該實驗還發現，能與CagA抗體發生交叉反應的是兩種分子量為160 kD和180 kD的分子，而并非分子量為120 kD的CagA抗原，因此可以推測兩者之間似乎存在分子模擬（Moleculemimicry）現象。機體在感染了Hp CagA陽性菌株后，刺激血中產生CagA抗體，動脈內皮細胞受損后，暴露的抗原與血中的CagA抗體結合發生交叉免疫反應，引起血管損傷，促進動脈粥樣硬化的發生。同時動脈粥樣硬化斑塊內的內皮細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞等繼續與CagA抗體發生免疫反應，加劇斑塊內的炎癥反應，從而影響斑塊的穩定性。

2.4 幽門螺桿菌感染的直接作用

Ameriso等[28]在38例TIA或腦卒中患者中實施頸動脈內膜剝脫術，應用PCR技術在20例患者中檢測到了Hp的DNA，而且在19例中還發現細胞間黏附分子-1（inter-cellular adhesion molecule，ICAM-1）過表達現象，推測Hp感染可以直接作用于動脈粥樣硬化病變過程中。ICAM-1不僅可以增加單核細胞黏附在內皮細胞上的數量，增強單核細胞黏附、遷移功能，還能促進激活單核細胞與T淋巴細胞，并增加細胞間的相互作用。遷入動脈內膜下的單核細胞被激活為巨噬細胞，然后吞噬氧化修飾的LDL后轉變為泡沫細胞，最終參與形成動脈粥樣斑塊。Hp感染還可以通過直接加速血管內皮細胞或平滑肌細胞的增殖而促進動脈粥樣硬化的發生。Arias等[29]在頸動脈粥樣硬化斑塊中還檢測出了CagA-DNA的存在，推測CagA陽性菌株在動脈粥樣硬化的形成發展中發揮了更加重要的作用。

綜上所述，CagA+Hp菌株感染與動脈粥樣硬化性疾病之間的確切關系尚無一致結論，尚待更大規模的臨床研究來探討二者之間的關系，從而為CagA+Hp菌株感染患者的動脈粥樣硬化的防治提供更加可靠的理論依據。

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（收稿日期：2014-12-19 本文編輯：張瑜杰）endprint