替格瑞洛在氯吡格雷不同反應性患者中的治療作用

談紅 胡瑛 李曉燕 蘇莉 張國明 沈虹 陳英劍 李蕾

急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是嚴重危害人類健康的臨床綜合征，發病率日益增高，其病理基礎為動脈粥樣硬化斑塊破裂，引發血小板活化并聚集，最終形成血栓［1］。因此，抗血小板聚集是治療冠心病的重要基石。研究發現，阿司匹林或氯吡格雷對血小板的抑制程度越低，心血管事件的發生率就越高［2］。而臨床服用常規劑量氯吡格雷(75 mg，每日1 次)患者發生氯吡格雷低反應的概率為4% ～44%［3］。在美國食品藥品監督管理局(FDA)的調查報告中，氯吡格雷對華裔人群的無效率高達14%，引起氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance，CR)的原因很多，具體機制尚未闡明［4］。新型抗血小板聚集藥物替格瑞洛，能直接作用于P2Y12受體，無需肝酶代謝激活，具有更快、更強、可逆的血小板抑制作用，顯著降低心血管病死亡率［5］。本試驗就氯吡格雷及替格瑞洛對氯吡格雷不同反應性患者血小板抑制率的影響進行研究，并隨訪其短期臨床療效和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2013 年5 月至2014 年5 月于濟南軍區總醫院心內科診斷為ACS 且行經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的患者220 例。

納入標準:(1)患者年齡＞18 周歲;(2)診斷為ACS，主要包括不穩定型心絞痛(UA)、ST 段抬高心肌梗死(STEMI)及非 ST 段抬高心肌梗死(NSTEMI)［6］;(3)就診日起前1 個月內未規律服用氯吡格雷;(4)入院后首次行PCI 術;(5)簽署知情同意書。

排除標準:(1)血小板計數＞450 ×109/L 或血小板計數＜100 ×109/L。(2)存在阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛使用禁忌證或過敏。(3)各種血液系統出血性疾病或出血傾向。(4)伴有嚴重肝腎功能損害或惡性腫瘤。(5)血流動力學不穩定(如心力衰竭、休克)的ACS 患者。(6)呼吸系統慢性疾病患者。(7)卒中患者。(8)年齡＞75 歲的老年患者。

1.2 分組方法

所有患者入院當天給予負荷劑量氯吡格雷300 mg，維持劑量雙聯抗血小板阿司匹林100 mg，每日1 次;氯吡格雷75 mg，每日1 次;同時服用降脂藥物瑞舒伐他汀10 mg，每日1 次，維持至少1 年。服用藥物均為同廠家同批次產品。采用單組同意Zelen 設計，患者于服用氯吡格雷第5 日行血栓彈力圖(TEG)檢測腺苷二磷酸(ADP)誘導的血小板抑制率，血小板ADP 抑制率＜30%為CR 組，血小板ADP 抑制率≥30%為NCR 組。每組再按入院順序隨機化分為替格瑞洛組(服用氯吡格雷第6 日換用替格瑞洛負荷量180 mg 頓服，維持劑量90 mg，每日2 次)及氯吡格雷組(繼續服75 mg，每日1 次)，患者知情同意后調整分組(圖1)。

圖1 單組同意Zelen 設計分組示意

1.3 研究方法

1.3.1 基本臨床資料 記錄所有入選患者性別、年齡、體質量指數(BMI)、吸煙史等基本體征及危險因素。于患者入院第2 日抽取空腹靜脈血，檢測血脂、血肌酸酐(肌酐)、空腹血糖、尿酸等指標。

1.3.2 血栓彈力圖檢測血小板聚集率 使用5000型TEG 凝血分析儀(美國Haemoscope 公司)。所有患者于服用氯吡格雷負荷劑量300 mg 后，繼續服用75 mg，每日1 次至第5 日晨起時空腹抽取靜脈血置于含3.13%枸櫞酸鈉和肝素鉀的采血管中，30 min內送檢標本，計算血小板聚集抑制率。公式:

1.3.3 冠狀動脈造影、介入干預及SYNTAX 評分標準 患者取右前斜位、左前斜位和頭腳軸狀位等體位投影觀察冠狀動脈病變情況，估價冠狀動脈病變血管和狹窄程度。詳細記錄狹窄≥50%的血管，行PCI 標準為冠狀動脈血管狹窄≥75%。SYNTAX評分由兩名經驗豐富的介入心臟病學專家按照SYNTAX 評分系統的評分標準(根據冠狀動脈病變位置、長度、偏心率、有無鈣化等特點定量評價冠狀動脈病變的復雜程度和危險分層)對多支冠狀動脈病變程度進行定量評定，0 ～22 分為低危，23 ～32 分為中危，33 分以上為高危。置入支架選用西羅莫司洗脫支架(NANO 支架，北京樂普醫療器械股份有限公司)。手術成功標準為以至少在相互垂直的兩個平面血管造影上，肉眼判定殘余狹窄＜20%和前向血流TIMI 血流分級Ⅲ級。

1.4 觀察指標

囑患者記錄主要不良心血管事件(MACE)及藥物不良反應日期，于入院行TEG 次日為第1 日，6 個月內，每月進行電話隨訪。(1)MACE 包括急性心肌梗死、心原性猝死、再發心絞痛、支架內再狹窄及血栓形成。(2)藥物主要不良反應包括治療期間出血、呼吸困難、卒中發生等。出血分級標準［7］:①主要出血。致命性顱內出血，血紅蛋白下降≥50 g/L或輸血≥4 U，伴心臟壓塞的心包內出血;需要升壓藥物或手術治療的低血壓;低血容量性休克。其他主要出血包括顯著的功能喪失，如眼內出血伴永久性失明，輸血2 ～3 U 或血紅蛋白下降30 ～50 g/L。②次要出血。需要藥物干預或治療。③輕微出血。不需要藥物干預的其他出血，如牙齦出血、注射部位滲血等。

1.5 統計學分析

所有數據采用SPSS 21.0 軟件進行處理。計數資料用百分比表示，采用卡方檢驗，藥物不良反應隨訪結果組內比較采用Fisher 確切概率法。滿足正態分布的計量資料以 珋x±s 表示，采用方差分析進行比較，若有統計學意義，采用LSD 檢驗進行兩兩比較，不滿足正態分布的定量變量用中位數(最小值，最大值)表示，用Kruskal Wallis 檢驗，若有意義，組內兩兩比較用秩和檢驗，并采用Bonferroni 方法對檢驗水準進行調整。Kaplan-meier 生存分析研究各組患者無MACE 生存率，應用Cox 回歸模型分析MACE 危險因素及組間風險差異。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料比較

入選CR 患者與NCR 患者及亞組在年齡、性別、BMI、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、血脂、血肌酐、尿酸、應用質子泵抑制劑、低分子肝素等方面比較，差異無統計學意義(P ＞0.05，表1)。

2.2 PCI 治療結果

220 例行PCI 術的患者中，203 例(92.3%)經橈動脈穿刺，17 例(7.7%)經股動脈穿刺;病變血管共416 支，共置入支架349 枚，其中單支病變91 例(41.4%)，雙支病變61 例(27.7%)，三支病變68例(30.9%);鈍緣支(OM)12 例(2.9%，12/416)，前降支(LAD)181 例(43.5%，181/416)，回旋支(LCX)105 例(25.2%，105/416)，右冠狀動脈(RCA)118 例(28.4%，118/416)。4 組 患 者SYNTAX 評分、病變血管數目、置入支架數、置入支架長度比較，差異無統計學意義(P ＞0.05，表2)。

2.3 患者ADP 抑制率變化情況

1 個月后復查TEG，與分組前TEG 比較，CR 患者替格瑞洛組ADP 誘導的血小板抑制率顯著升高［(16.9 ±8.5)%比(45.4 ±16.9)%，P ＜0.01］，氯吡格雷組［(17.9 ±7.7)%比(18.4 ±8.0)%］，差異無統計學意義(P =0.623);NCR 患者替格瑞洛組ADP 誘導的血小板抑制率亦顯著升高［(45.1 ±12.5)%比(60.1 ±12.4)%，P ＜0.01］，氯吡格雷組［(49.1 ±14.6)%比49.9 ±15.0)%］，差異無統計學意義(P =0. 335，圖2)。NCR與CR替格瑞洛組患者ADP 抑制率提高為［(15.0 ±10.6)%比(28.5±19.1)%］，差異有統計學意義(P ＜0.01);氯吡格雷組患者ADP 抑制率提高為［(0.66 ±1.35)%比(0.56 ±7.38)%］，差異無統計學意義(P=0.918)。

表1 一般臨床資料比較

表2 入選患者PCI 治療比較

圖2 各組患者ADP 抑制率比較

2.4 臨床預后生存分析及不良反應

對所有患者進行6 個月隨訪，共發生MACE 27例(12.3%)，其中NCR 患者中氯吡格雷組8 例(11.3%，8/71)、替格瑞洛組4 例(7.7%，4/52)，兩組患者MACE 發生率比較，差異無統計學意義(P =0.557);CR 患者中氯吡格雷組10 例(23.8%，10/42)、替格瑞洛組5 例(9.1%，5/55)，兩組患者MACE 發生率比較，差異有統計學意義(P =0.045，表3)。Kaplan-Meier 生存分析顯示χ2=9.594，P =0.022，4 組患者累積無MACE 生存率差異有統計學意義(圖3)。

表3 6 個月MACE 隨訪結果［例(%)］

圖3 各組患者隨訪期無主要不良心血管事件生存分析

Cox 回歸風險模型分析顯示，SYNTAX 評分、復查ADP 抑制率及組別與MACE 發生率有顯著相關性。從相對危險度分析，較高的ADP 抑制率是減少相對危險度，降低MACE 發生率的主要因素，而SYNTAX 評分較高是不利因素。因Kaplan-Meier 生存分析中可見4 亞組生存曲線并未交叉，因而進一步分析啞變量組間的差異。通過分析CR-氯吡格雷組與其余組間比較，差異有統計學意義，其MACE發生風險分別為NCR-氯吡格雷組、CR-替格瑞洛組及NCR-替格瑞洛組的4.53 倍(P ＜0.01)、5.65 倍(P=0.01)、6.71 倍(P =0.01)。服用氯吡格雷患者MACE 風險是替格瑞洛患者的6.08 倍，差異有統計學意義(P=0.009)。見表4。

2.5 藥物不良反應隨訪

隨訪6 個月，不良反應事件中，未見心原性死亡、卒中發生。服用氯吡格雷患者9 例(8.0%，9/113)出現輕微出血;服用替格瑞洛患者10 例(9.3%，10/107)出現輕微出血，2 例(1.9%，2/107)次要出血，未見致命出血及需要治療的出血。服用兩種藥物患者出血發生率比較，差異無統計學意義(P =0.494)。服用氯吡格雷患者中2 例(1.8%，2/113)出現呼吸困難，服用替格瑞洛患者9 例(8.4%，9/107)出現呼吸困難，差異有統計學意義(P =0.030)，呼吸困難均為輕、中度，可耐受，可繼續服藥。見表5。

3 討論

抗血小板治療是ACS 必不可少的基礎治療，目前阿司匹林及氯吡格雷雙聯抗血小板治療已成為ACS 患者的常規治療，也是目前預防PCI 圍術期及術后血栓事件的常規方法。研究顯示，氯吡格雷低反應患者的心血管事件及死亡風險升高［8-9］。美國FDA 于2011 年7 月批準替格瑞洛上市，相繼被眾多國家指南推薦用于ACS 患者的治療，包括歐洲心臟病學會(european society of cardiology，ESC)非ST 段抬高急性冠狀動脈綜合征(NSTE-ACS)新治療指南［10］及 美 國 心 臟 病 學 會(american college ofcardiology，ACC)和美國心臟協會(american heart association，AHA)2013 年STEMI 診 斷 與 治 療 指南［11］等。2012 年11 月獲準在中國正式上市，《中國經皮冠狀動脈介入治療指南2012(簡本)》［12］將替格瑞洛推薦作為ACS 患者抗血小板治療藥物，其對支架內血栓的預防和臨床療效成為研究熱點。

表4 Cox 多因素與MACE 相關因素分析

表5 6 個月藥物不良反應隨訪結果［例(%)］

基于國內尚無臨床CR 與NCR 患者氯吡格雷和替格瑞洛用藥前后血小板功能的對比研究，臨床ACS 患者治療時限性及倫理學要求，本研究采用通過改良的單組同意Zelen 設計，共有16 例患者再分組(7.2%)，1 個月后復查TEG，NCR 及CR 患者替格瑞洛組ADP 誘導的血小板抑制率升高，CR 替格瑞洛組患者ADP 抑制率較NCR 患者升高更顯著。隨訪6 個月，Kaplan-Meier 生存分析顯示，CR 患者中替格瑞洛組與氯吡格雷組MACE 發生率比較均有統計學意義，而NCR 患者無統計學意義;CR 患者中改服替格瑞洛的患者MACE 發生率低于未換藥患者，證實CR 患者服用替格瑞洛受益更為顯著。Cox回歸分析顯示，評價抗血小板藥物療效的主要指標ADP 抑制率是減少相對危險度降低MACE 發生率的主要因素，SYNTAX 評分較高是不利因素。總體服用氯吡格雷患者MACE 風險是替格瑞洛患者的6.08 倍，CR 患者中繼續服用氯吡格雷的患者MACE 風險更高。兩種藥物總不良反應情況顯示，服用替格瑞洛患者總不良反應發生率大于氯吡格雷患者，主要體現在不同程度的呼吸困難，但均可耐受;服用兩種藥物患者出血不良反應比較，差異無統計學意義。

患者血小板功能檢測方法有多種，因既往研究已證實TEG 與流式細胞儀及血小板功能分析儀檢測的血小板聚集功能結果之間具有較好的相關性［13］;且TEG 檢測血小板抑制率結果更穩定，重復性更好［14］。故本研究通過經TEG 檢測ADP 誘導的血小板抑制率進行血小板功能評估，將ADP 抑制率＜30%定義為CR，ADP 抑制率≥30%為NCR［2］。

本研究發現CR 患者與NCR 患者換用替格瑞洛后，血小板抑制率均有不同程度提高。替格瑞洛比氯吡格雷聯合阿司匹林治療更加有效預防ACS患者心血管事件的發生，這與PLATO 研究一致［15］。因本研究入選患者時排除了慢性肺部疾病患者，因而呼吸困難并發癥為8.4%，低于PLATO 研究結果(13.8%)［15］，且均可以耐受，未見因呼吸困難停藥患者。本研究還存在一定局限性，Zelen 分組設計可能會引起稀釋效應，需要更優質的大規模臨床雙盲前瞻性研究予以進一步證實。

替格瑞洛為不同氯吡格雷反應的ACS 患者PCI術后提供個體化抗血小板治療的可能，其血藥濃度穩定后能提高患者血小板抑制率，尤其對CR 患者更為顯著，能減少患者MACE 風險。但替格瑞洛目前仍存在患者服藥頻率增加、依從性欠佳、費用偏高、未納入醫保等問題。現階段替格瑞洛的其他作用機制尚未完全明確，同時在具有其他慢性疾病，如肺部疾病、貧血等患者中的安全性還未確立，還需要對其進行深入研究，以優化抗血小板治療策略。

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