血清降鈣素原對川崎病患者冠狀動脈損害的預測價值

李鵬 周忠蜀

[摘要] 目的 評價川崎病患者急性期血清降鈣素原（PCT）水平的變化對冠狀動脈損害的預估價值。 方法 回顧性分析2011年4月～2014年12月中日友好醫院住院的51例川崎病患者的臨床資料。按照有無冠狀動脈損害，分為冠狀動脈損害組（CAL組，22例）和無冠狀動脈損害組（nCAL組，29例），選取同期住院的急性病毒感染患者24例作為對照組。所有入組患者均在入院后24 h內取血，采用免疫熒光法檢測血清PCT。采用Mann-Whitney U 檢驗比較各組間PCT水平的差異，采用卡方檢驗及ROC曲線分析評估PCT對冠狀動脈損害的預估價值。 結果 川崎病患者血清PCT水平[0.50（0.12～1.63）μg/L]較對照組[0.11（0.05～0.24）μg/L]顯著升高，差異有高度統計學意義（P < 0.01）。CAL組血清PCT水平[0.20（0.07～1.15）μg/L]較nCAL組[0.96（0.17～2.10）μg/L]降低，但差異無統計學意義（P > 0.05）。卡方檢驗提示PCT陰性可作為川崎病患者冠狀動脈損害的預測因子（χ2=4.42，P < 0.05）。ROC曲線分析顯示，當選取PCT≤0.34 μg/L作為臨界點時，對冠狀動脈損害預測的靈敏度為0.682，特異度為0.655（95%CI：0.511～0.785，P < 0.05）。 結論 川崎病患者急性期血清PCT水平較病毒感染患者明顯升高，血清PCT水平對川崎病患者急性期冠狀動脈損害有一定的陰性預測價值。

[關鍵詞] 降鈣素原；川崎病；冠狀動脈損害；免疫球蛋白

[中圖分類號] R725.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）06（b）-0088-04

Predictive value of serum procalcitonin level on coronary artery lesion in patients with Kawasaki disease

LI Peng1，2 ZHOU Zhongshu1，2

1.Department of Pediatrics， China-Japan Friendship Hospital， Beijing 100029， China； 2.Graduate School of Peking Union Medical College， Beijing 100730， China

[Abstract] Objective To assess the predictive value of serum procalcitonin （PCT） level on coronary artery lesion （CAL） in the acute phase of Kawasaki disease （KD）. Methods Clinical data of 51 KD patients hospitalized in China-Japan Friendship Hospital from April 2011 to December 2014 were retrospectively analyzed. The KD patients were divided into CAL group （n=22） and nCAL group （n=29） according to the presence or absence of CAL in the acute phase， and 24 patients with acute viral infection during the same period were also enrolled in this study as a control group. Blood samples of all patients were obtained in 24 hours of admission and PCT levels were detected by immunofluorescence technique. Mann-Whitney U tests were used to assess the statistical significance of PCT value among the different groups. χ2 test and receiver operating characteristics （ROC） curve analysis were performed to explore the power of serum PCT level in predicting the CAL in the acute phase of KD. Results The level of serum PCT in KD patients [0.50（0.12-1.63） μg/L] was statistically higher than that in control group [0.11 （0.05-0.24） μg/L] （P < 0.01）. The serum PCT value in CAL group [0.20 （0.07-1.15） μg/L] was lower than that in nCAL group [0.96 （0.17-2.10） μg/L]， but there was no statistical significance （P > 0.05）. The χ2 test showed that， PCT negative was a predictive factor of CAL in KD patients（χ2=4.42， P < 0.05）. ROC curve analysis indicated that， PCT≤0.34 μg/L was the cutoff value， the sensitivity was 0.682 and the specialty was 0.655 （95%CI： 0.511-0.785， P < 0.05）. Conclusion The level of serum PCT in KD patients is statistically higher than that in patients with viral infection. Serum PCT level has some negative predictive value on CAL in the acute phase of KD patients.

[Key words] Procalcitonin； Kawasaki disease； Coronary artery lesion； Intravenous immunoglobulin

川崎病（Kawasaki disease，KD）是一種以全身中小動脈非特異性炎癥為主要病理改變的發熱性出疹性疾病，部分患者可有冠狀動脈受累[1]。在一些發達國家，川崎病所致的冠狀動脈損害（coronary artery lesion，CAL）已逐漸成為兒童獲得性心臟病的首要原因[2]。早期應用大劑量丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）有助于降低冠狀動脈損害的發生率[3]，但部分患兒對IVIG不敏感，故探討冠狀動脈損害的易感因素對于川崎病的臨床診治將有重要的指導意義。近期研究發現降鈣素原（procalcitonin，PCT）水平增高和川崎病的發生密切相關，而PCT是否可以作為川崎病冠狀動脈損害的預測因子，目前尚存在爭議[4-7]。為了探討川崎病患者急性期血清PCT水平和冠狀動脈損害的相關性，特開展本研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2011年4月～2014年12月在北京中日友好醫院（以下簡稱“我院”）兒科住院的51例川崎病患者的臨床資料，所有患者在急性期（發病2周內）均接受心臟彩超檢查。所有川崎病患者入院后均接受大劑量丙種球蛋白治療（2 g/kg，48 h內輸注完畢）及阿司匹林治療[急性期30～50 mg/（kg·d），恢復期3～5 mg/（kg·d）]。選取同期我院兒科住院的24例急性病毒感染患者作為對照組，其中乙型流感病毒感染12例、EB病毒感染12例。川崎病組和對照組患者年齡、性別及發熱時間進行比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。根據急性期冠狀動脈損害的有無，將川崎病患者分為冠狀動脈損害組（CAL組，n=22）和無冠狀動脈損害組（nCAL組，n=29）。CAL組中冠狀動脈內膜回聲增強1例，冠狀動脈擴張20例，冠狀動脈瘤1例。除非化膿性頸部淋巴結腫大發生率nCAL組高于CAL組外，兩組年齡、性別分布、發熱等臨床特征比較，差異均無統計學意義（P > 0.05），具有可比性，見表1。本研究經我院倫理委員會批準，并取得患者監護人的知情同意。

1.2 診斷標準

1.2.1 川崎病診斷標準[8] ①發熱≥5 d；②多形性皮疹；③雙側球結膜充血；④口唇皸裂和/或楊梅舌；⑤四肢末端變化，包括急性期的手足硬腫、掌指（足趾）末端充血和/或恢復期的四肢末梢蛻皮；⑥非化膿性頸部淋巴結腫大，直徑>1.5 cm。符合以上6項診斷標準中的5項者，診斷為完全型川崎病（complete Kawasaki disease，cKD）；不足5項者，除外其他疾病后，診斷為不完全型川崎病（incomplete Kawasaki disease，iKD）。

1.2.2 冠狀動脈損害的診斷標準[9] ①正常：冠狀動脈內徑無擴大，冠狀動脈內徑與主動脈內徑之比<0.16；②冠狀動脈內膜回聲增強；③冠狀動脈擴張（coronary artery dilation，CAD）：冠狀動脈內徑，0～3歲者≥2.5 mm，>3～9歲者≥3 mm，>9～14歲者≥3.5 mm，冠狀動脈內徑與主動脈內徑之比>0.16，且<0.3；④冠狀動脈瘤（coronary artery aneurysms，CAA）：不同形狀的CAD，冠狀動脈內徑為4～8 mm，冠狀動脈內徑與主動脈內徑之比>0.3；⑤巨大冠狀動脈瘤（giant coronary artery aneurysms，GCAA）：冠狀動脈內徑≥8 mm，或冠狀動脈內徑與主動脈內徑之比>0.6。

1.3 PCT檢測及判定標準

所有患者均于入院后24 h內取得監護人知情同意后采集靜脈血，采用免疫熒光法測定血清PCT，所用機器型號為mini VIDAS（生物梅里埃公司，法國）。記錄所有檢測結果，以PCT<0.5 μg/L作為正常值，PCT<0.5 μg/L者為陰性，PCT≥0.5 μg/L者為陽性。

1.4 統計學方法

采用MedCalc 14.12.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布計量資料的均數用均數±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗；不符合正態分布的用中位數（M）或四分位數間距（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。采用2×2列聯表χ2檢驗及受試者工作特征曲線（receiver operating characteristics curve，ROC 曲線）分析PCT水平和冠狀動脈損害之間的關系。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 川崎病患者及對照組患者PCT水平的差異

川崎病患者血清PCT水平較對照組明顯升高，差異有高度統計學意義[0.50（0.12～1.63）比0.11（0.05～0.24）μg/L，P < 0.01，見圖1]。CAL組血清PCT水平[0.20（0.07～1.15）μg/L]較nCAL組[0.96（0.17～2.10）μg/L]降低，但差異無統計學意義（P > 0.05）。見圖2。

2.2 川崎病患者PCT陰性對于冠狀動脈損害的預測價值

51例KD患者中PCT陽性26例，陰性25例，2×2列表卡方檢驗顯示，PCT陰性和冠狀動脈損害的發生相關（P < 0.05）。見表2。

表2 川崎病患者血清PCT和冠狀動脈損害的關系（例）

注：校正后的χ2檢驗，χ2=4.42，P=0.036；CAL：冠狀動脈損害；nCAL：無冠狀動脈損害；PCT：降鈣素原

2.3 ROC曲線分析PCT水平預測冠狀動脈損害的敏感度及特異度

曲線下面積（AUC）為0.658，95%CI為0.511～0.785，P < 0.05，差異有統計學意義。選取PCT≤0.34 μg/L作為臨界值，預測冠狀動脈損害的敏感度為0.682，特異度為0.655。見圖3。

3 討論

冠狀動脈損害（coronary artery lesion，CAL）是川崎病嚴重的并發癥之一，嚴重者可導致患者死亡。盡管靜脈注射大劑量丙種球蛋白可減少冠狀動脈損害的發生率，但仍有11%～23% 的川崎病患者對丙種球蛋白無反應[10]，此部分患者更易發生冠狀動脈損害。積極尋找冠狀動脈損害的易感因素，有助于對川崎病患者進行更為及時和全面的診治，從而減少并發癥的發生。PCT是降鈣素的前肽物質，由116個氨基酸組成，生理情況下濃度極低，在炎性反應的急性期可于2～4 h內明顯增加，尤其多見于嚴重的細菌感染[11]。近年研究表明，除了細菌感染，PCT水平的增高也可見于創傷及自身免疫疾病如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、川崎病等，而病毒感染患者PCT則無明顯升高[12]。

Okada等[4]分別對25例川崎病患者、17例病毒感染患者、17例細菌感染患者及18例健康兒童進行PCT檢測，發現川崎病患者及細菌感染患者PCT水平明顯高于病毒感染患者及健康兒童，并指出PCT>3 μg/L者更易發生冠狀動脈瘤。但隨后一項對24例川崎病患者的研究[5]則表明無冠狀動脈損害組患兒PCT水平較冠狀動脈組升高，但差異無統計學意義[1.8（0.1～21.9）比1.0（0.1～20.1）μg/L]，并指出CAL的發生和PCT水平升高無關。而Yoshikawa等[6]對160例川崎病的研究則發現IVIG無反應型患者PCT水平較IVIG反應型患者明顯升高，提出PCT水平的檢測有助于篩選IVIG無反應型KD患者。上述研究都表明KD患者PCT水平升高；但對于升高的PCT和冠狀動脈損害之間的關系，上述幾個研究的結果顯然不一致。

近期Cho等[7]發現完全型川崎病患者急性期血清PCT水平較不完全型川崎病患者明顯升高，恢復期兩組差別不明顯。由于不完全型川崎病患者更容易發生CAL[13]，故本研究假設川崎病急性期血清PCT水平的升高和CAL的發生呈負相關，并檢驗二者之間的關系。由于病毒感染患者PCT水平無明顯升高，故本研究選取24例急性病毒性感染患者作為對照組，來驗證KD患者急性期PCT水平是否升高。

由于PCT檢測結果呈非正態分布，故本研究采用Mann-Whitney U檢驗來比較各組間PCT水平的差異。本研究結果顯示KD患者急性期PCT水平較病毒感染組明顯升高，這和文獻報道[4-7，14-16]基本一致。因此，對急性期川崎病患者進行PCT檢測，可能有助于對其進行早期診斷。盡管本研究中CAL組PCT水平和nCAL組的差異無統計學意義，但其P值已接近0.05（P=0.05），對臨床醫生有一定的參考價值。同時本研究發現川崎病患者中PCT≤0.34 μg/L者更容易發生CAL，這提示臨床醫生要對此類川崎病患者進行更多的關注，密切監測其冠狀動脈病變狀況，及時干預，以警惕其CAL的發生或發展。

川崎病患者CAL的發生機制尚不完全清楚，目前認為和免疫系統的異常活化、細胞因子表達異常、血管內皮細胞的損傷、血小板的異常活化等有關[17-20]。PCT在CAL的過程中的作用機制目前尚不清楚，但本研究提示，PCT升高可能是機體的自身保護性反應，升高的PCT可能有助于保護冠狀動脈免受損害。

本研究的不足之處有三點：一是樣本量不夠大，且非多中心研究；二是本研究為回顧性研究，PCT檢測的時間點比較分散，也可能會產生誤差；三是本研究中出現CAL患者的例數僅有22例，且其中20例集中為冠狀動脈擴張，無法根據CAL的類型進一步分類比較。如果進行多中心大樣本的研究，根據CAL類型的不同進一步分類比較各組間PCT水平的差異，并將采集的血液標本統一進行檢測，研究結果可能更有說服力。

綜上所述，川崎病患者急性期血清PCT水平較病毒感染患者明顯升高，PCT水平的監測對預測川崎病患者急性期冠狀動脈損害有一定的作用。

[參考文獻]

[1] Sundel RP. Kawasaki disease [J]. Rheum Dis Clin North Am，2015，41（1）：63-73.

[2] Cheung YF. Vascular health late after Kawasaki disease： implications for accelerated atherosclerosis [J]. Korean J Pediatr，2014，57（11）：472-478.

[3] 王麗平，孫錕.川崎病的研究現狀及進展[J].貴州醫藥，2014，38（8）：761-763.

[4] Okada Y，Minakami H，Tomomasa T，et al. Serum procalcitonin concentration in patients with Kawasaki disease [J]. J Infect，2004，48（2）：199-205.

[5] Catalano-Pons C，Andre MC，Chalumeau M，et al. Lack of value of procalcitonin for prediction of coronary aneurysms in Kawasaki disease [J]. Pediatr Infect Dis J，2007，26（2）：179-180.

[6] Yoshikawa H，Nomura Y，Masuda K，et al. Serum procalcitonin value is useful for predicting severity of Kawasaki Disease [J]. Pediatr Infect Dis J，2012，31（5）：523-525.

[7] Cho HJ，Choi YE，Song ES，et al. Procalcitonin levels in patients with complete and incomplete Kawasaki disease [J]. Dis Markers，2013，35（5）：505-511.

[8] JCS Joint Working Group. Guidelines for diagnosis and management of cardiovascular sequelae in Kawasaki disease （JCS 2013） [J]. Circ J，2014，78（10）：2521-2562.

[9] 胡亞美，江載芳.諸福棠實用兒科學[M].7版.北京：人民衛生出版社，2002：698-705.

[10] Jamieson N，Singh-Grewal D. Kawasaki Disease：a Clinician's Update [J]. Int J Pediatr，2013，2013：645391.doi：10.1155/2013/645391.

[11] Henriquez-Camacho C， Losa J. Biomarkers for Sepsis [J]. Biomed Res Int. 2014，2014：547818.doi：10.1155/2014/547818.

[12] Buhaescu I，Yood RA，Izzedine H. Serum procalcitonin in systemic autoimmune diseases——where are we now？ [J]. Semin Arthritis Rheum，2010，40（2）：176-183.

[13] Cho KH，Kang SJ. Clinically useful predictors of resistance to intravenous immunoglobulin and prognosis of coronary artery lesions in patients with incomplete Kawasaki disease [J]. Korean Circ J，2014，44（5）：328-335.

[14] 陳幼芬，白海濤，吳請軒.川崎病患兒治療前后血清C反應蛋白和降鈣素原的變化及其意義[J].中外婦兒健康，2011，19（5）：148-148.

[15] 張小平，李亞蕊.血清降鈣素原在早期輔助診斷不完全川崎病中的價值[J].中國藥物與臨床，2013，13（11）：1476-1477.

[16] 吳暉，吳閩江，李小琳.川崎病患兒血清降鈣素原水平的變化及其臨床意義[J].江西醫學院學報，2009，49（8）：74-75.

[17] Yim D，Curtis N，Cheung M，et al. Update on Kawasaki disease：epidemiology，aetiology and pathogenesis [J]. J Paediatr Child Health，2013，49（9）：704-708.

[18] 朝魯門，陳柏諭.川崎病并發冠狀動脈病變診斷及發病機制的研究進展[J].內蒙古醫科大學學報，2014，36（5）：468-472.

[19] 盧亞亨，張靜.川崎病并發冠狀動脈病變的病因及其發病機制[J].國際兒科學雜志，2012，39（1）：15-19.

[20] Daniels LB，Gordon JB，Burns JC. Kawasaki disease： late cardiovascular sequelae [J]. Curr Opin Cardiol，2012，27（6）：572-577.

（收稿日期：2015-02-14 本文編輯：任 念）