鹽酸法舒地爾對(duì)急性腦梗死老年患者血清中血管細(xì)胞間黏附分子-1、細(xì)胞間黏附分子-1、內(nèi)皮素-1和一氧化氮水平的影響

尹變利 (鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 洛陽(yáng) 471000)

急性腦梗死在發(fā)病過程中機(jī)體的多種蛋白可以出現(xiàn)異常改變，這可能是病變進(jìn)展的內(nèi)在機(jī)制。血管細(xì)胞間黏附分子(VCAM)-1、細(xì)胞間黏附分子(ICAM)-1可以調(diào)節(jié)細(xì)胞間黏附作用，高表達(dá)時(shí)引起腦梗死的進(jìn)展〔1，2〕。內(nèi)皮素(ET)-1主要與缺血性病變有關(guān)〔3，4〕。一氧化氮(NO)在腦梗死發(fā)病中的作用具有雙重性，即低濃度時(shí)擴(kuò)血管、抑制血小板聚集、抑制黏附作用進(jìn)而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，高濃度時(shí)產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞損傷的作用，主要表現(xiàn)為介導(dǎo)單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞黏附，促進(jìn)淋巴細(xì)胞聚集〔5，6〕。鹽酸法舒地爾是RHO激酶選擇性抑制劑，是一種新型的細(xì)胞內(nèi)鈣離子拮抗劑，能通過多種方式保護(hù)缺血的腦組織，目前主要用于改善腦缺血癥狀及血管痙攣。本研究應(yīng)用鹽酸法舒地爾治療急性腦梗死的老年患者，關(guān)注血清中VCAM-1、ICAM-1、ET-1和NO的變化。

1 資料和方法

1.1 一般資料 急性腦梗死老年患者194例，均符合第四屆腦血管疾病會(huì)議通過的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)CT和磁共振成像(MRI)證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn):①昏迷患者;②有精神疾病或有頭顱手術(shù)史;③家屬不同意治療及觀察的。按入院順序編號(hào)，隨機(jī)分為觀察組97例，男50例，女47例;年齡60～85〔平均(70.4±7.6)〕歲。對(duì)照組97例，男51例，女46例;年齡60～84〔平均(68.6±5.8)〕歲。兩組一般臨床資料無統(tǒng)差異，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均應(yīng)用神經(jīng)內(nèi)科的常規(guī)治療及護(hù)理。其中包括阿司匹林、阿托伐他汀、丹參川芎嗪注射液等，對(duì)于伴有高血壓、冠心病、糖尿病、心絞痛等患者積極對(duì)癥處理，并依據(jù)病情程度隨時(shí)增減劑量。觀察組在上述基礎(chǔ)上加用鹽酸法舒地爾30 mg溶于100 ml 5%葡萄糖液中靜脈滴注，2次/d，連用2 w觀察療效。

1.3 VCAM-1、ICAM-1、ET-1和NO的檢測(cè) 患者均于治療前、治療2 w后抽取空腹靜脈血，分離血清后檢測(cè)血清中VCAM-1、ICAM-1、ET-1和NO的表達(dá)，試劑盒購(gòu)自武漢博士德生物技術(shù)有限公司，VCAM-1、ICAM-1和ET-1檢測(cè)方法為ELISA法，NO應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測(cè)。實(shí)驗(yàn)嚴(yán)格按要求操作，嚴(yán)格質(zhì)量控制。

1.4 療效的評(píng)價(jià) 兩組均于治療前及治療后進(jìn)行美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)的評(píng)分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SAS6.12軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血清VCAM-1、ICAM-1、ET-1和NO的變化表1，表2可見，兩組治療2 w后血清中VCAM-1、ICAM-1、ET-1和NO的表達(dá)均下降，但是觀察組下降值明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)。

2.2 治療前后兩組NIHSS評(píng)分的變化 兩組治療2 w后NIHSS評(píng)分均下降，但是觀察組的下降值明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)。見表3。

表1 兩組治療前、治療后血清中VCAM-1和ICAM-1的變化比較(±s，n=97)

表1 兩組治療前、治療后血清中VCAM-1和ICAM-1的變化比較(±s，n=97)

分組 VCAM-1(mg/L)ICAM-1(μg/L)治療前 治療后 變化值 治療前 治療后 變化值觀察組 1 545.35±389.38 687.12±135.611) 858.33±132.13 573.68±69.50 265.38±49.381)308.30±69.62對(duì)照組 1 509.82±287.47 983.25±245.251) 626.57±125.38 586.74±74.26 445.71±68.911) 141.03±34.37 t/P值 0.43/0.653 6 9.75/0.009 3 8.75/0.010 2 0.98/0.232 5 11.24/＜0.000 1 13.24＜0.000 1

表2 兩組治療前、治療后血清中ET-1和NO的變化比較(±s，n=97)

表2 兩組治療前、治療后血清中ET-1和NO的變化比較(±s，n=97)

分組 ET-1(μg/L)NO(μmol/L)治療前 治療后 變化值 治療前 治療后 變化值觀察組 45.46±19.22 22.42±6.641) 23.04±5.36 5.67±1.34 3.65±1.431)2.02±0.73對(duì)照組 49.46±17.44 29.53±5.231) 19.93±4.36 5.85±1.24 4.34±1.341) 1.51±0.65 t/P值 0.65/0.465 3 7.68/0.018 2 8.71/0.011 2 0.41/0.685 4 5.64/0.043 2 5.24/0.040 1

表3 兩組治療前、后NIHSS評(píng)分變化的比較(±s，n=97)

表3 兩組治療前、后NIHSS評(píng)分變化的比較(±s，n=97)

與治療前比較:1)P＜0.05;下表同

分組 治療前 治療后 變化值觀察組 14.87±3.46 8.76±2.311)0.54/0.542 5 5.64/0.039 2 7.64/0.012 5 6.11±1.27對(duì)照組 14.09±3.83 10.76±2.311) 3.33±1.31 t/P值

3 討論

急性腦梗死病因是動(dòng)脈粥樣硬化，腦梗死的臨床表現(xiàn)主要取決于阻塞的血管。在此過程中與黏附相關(guān)的分子高表達(dá)，對(duì)疾病進(jìn)展起重要作用。老年人多伴有動(dòng)脈粥樣硬化，血脂水平較高，此時(shí)局部血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用強(qiáng)，與黏附有關(guān)的指標(biāo)增高多見〔7〕。急性腦梗死治療的目標(biāo)是重建血液循環(huán)、減輕病理?yè)p害和恢復(fù)神經(jīng)功能，同時(shí)要針對(duì)周圍環(huán)境中出現(xiàn)的異常細(xì)胞因子進(jìn)行有效下調(diào)〔8〕。黏附分子作為一類介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞基質(zhì)間黏附作用的膜表面糖蛋白，與腦梗死的關(guān)系密切。研究顯示當(dāng)機(jī)體血脂高或相關(guān)凝血機(jī)制被激活后，黏附分子被激活，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，趨化因子增高，促進(jìn)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞活化〔9〕，此時(shí)表現(xiàn)最明顯的是VCAM-1和ICAM-1表達(dá)的增高，二者可以直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起局部腦組織的缺血改變〔10〕。VCAM-1屬于細(xì)胞黏附分子的免疫球蛋白超家族，主要介導(dǎo)單核細(xì)胞的黏附。當(dāng)腦缺血發(fā)生后，VCAM-1從血管內(nèi)皮細(xì)胞表面脫落后成為可溶性VCAM-1，此時(shí)對(duì)血小板的聚集起到積極的促進(jìn)作用〔11〕。ICAM-1的結(jié)構(gòu)上有5個(gè)免疫球蛋白樣功能區(qū)、1個(gè)跨膜區(qū)和1個(gè)胞質(zhì)功能區(qū)、主要分布于白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和部分腫瘤細(xì)胞中，其配體為β2整合素〔12〕。ICAM-1表達(dá)升高時(shí)可以選擇性地促進(jìn)單個(gè)核細(xì)胞如單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用〔10〕。ET-1是由內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放的21個(gè)氨基酸構(gòu)成的多肽，是已知最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)之一，當(dāng)其表達(dá)升高時(shí)，血流量明顯減少。腦梗死與缺血有關(guān)，因此當(dāng)各種激活因素引起ET-1升高時(shí)，血管收縮，可以加重腦梗死病變的進(jìn)展〔13〕。NO具有多功能的生物活性，正常情況下可以抑制血小板聚集和抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生。當(dāng)其表達(dá)升高時(shí)，可以引起神經(jīng)毒素的分泌增加，加速神經(jīng)細(xì)胞的變性和壞死性病變〔14〕。也有研究顯示內(nèi)源性NO是由NO合酶(NOS)催化L-精氨酸生成，而NO和NOS高表達(dá)時(shí)均對(duì)損傷起重要的促進(jìn)作用，其機(jī)制與患者細(xì)胞調(diào)節(jié)因子紊亂及血管張力增加引起缺氧和神經(jīng)細(xì)胞功能障礙相關(guān)〔15〕。

法舒地爾中的小分子激活肽和磷酸肌醇寡糖分別具有治療作用，小分子激活肽作為神經(jīng)細(xì)胞蛋白中重要組分，不僅能促進(jìn)損傷神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)，還可以優(yōu)化神經(jīng)細(xì)胞周圍環(huán)境〔16〕。而磷酸肌醇寡糖可以提高對(duì)缺氧狀態(tài)下神經(jīng)細(xì)胞能量的利用率，有效地供應(yīng)細(xì)胞氧的含量〔17〕。鹽酸法舒地爾不僅可以有效地抑制黏附相關(guān)分子的產(chǎn)生，還對(duì)ET-1和NO介導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)有重要作用，有效優(yōu)化內(nèi)環(huán)境，加速病變的好轉(zhuǎn)。法舒地爾的此種作用可能與抑制血小板的聚集有關(guān)。有研究顯示法舒地爾可以有效改善血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，加速損傷細(xì)胞的修復(fù)作用。由于黏附分子是引起腦梗死繼發(fā)性病變的重要啟動(dòng)因子，因此，在法舒地爾抑制VCAM-1、ICAM-1、ET-1和NO的產(chǎn)生時(shí)，可以有效減少由四者引起的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，減輕局部環(huán)境中的炎性程度，優(yōu)化機(jī)體的內(nèi)環(huán)境，減輕神經(jīng)細(xì)胞的損傷〔18〕。也有觀點(diǎn)認(rèn)為鹽酸法舒地爾可以有效地阻止腦梗死進(jìn)展中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，進(jìn)而起到明顯的治療作用，改善機(jī)體的內(nèi)環(huán)境〔16〕。鹽酸法舒地爾在治療過程中可以降低血管阻力、增加血流量，對(duì)腦血管痙攣有良好的選擇性擴(kuò)張作用，同時(shí)改善腦組織缺血，改變中性白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞的聚集、移動(dòng)等功能。

1 郭正良，傅 毅，辛?xí)澡ぃ?普伐他汀對(duì)急性腦梗死患者血清中氧化修飾低密度脂蛋白、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子B1、血管細(xì)胞間黏附分子-1和血脂水平的影響〔J〕.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2007;20(1):53-4.

2 張國(guó)良.瑞舒伐他汀對(duì)急性腦梗死患者血清VCAM-1、ICAM-1和PAI-1影響的臨床研究〔J〕.現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2011;23(5):507-8.

3 Joo HW，Hyun JK，Kim TU，et al.Influence of constraint-induced movement therapy upon evoked potentials in rats with cerebral infarction〔J〕.Eur J Neurosci，2012;36(12):3691-7.

4 Alioglu Z，Orem A，Bulbul I，et al.Evaluation of plasma endothelin-1 levels in patients with cerebral infarction〔J〕.Angiology，2002;53(1):77-82.

5 吳曉華，閆金輝，楊曉暉.腦梗死患者血清NO及tNOS、iNOS的測(cè)定〔J〕.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010;7(33):9-10.

6 樊紅彬，王軼男，朱記軍，等.急性腦梗死患者血漿同型半胱氨酸與NO水平相關(guān)性研究〔J〕.徐州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010;30(4):253-4.

7 王曉翔，程贛萍.急性腦梗死患者血清中TNF-α、VCAM-1和MCP-1含量變化及臨床意義〔J〕.心腦血管病防治，2009;9(5):359-60.

8 楊 宏，王曉梅，鄭曉立.腦梗死患者急性期血清中VCAM-1含量變化及其臨床意義研究〔J〕.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2001;18(3):164-5.

9 郭正良，傅 毅，辛?xí)澡ぃ?急性腦梗死患者血清ox-LDL、TGF-β1和VCAM-1的檢測(cè)〔J〕.上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2006;26(11):1274-6.

10 Kawamura T，Umemura T，Kanai A，et al.Soluble adhesion molecules and C-reactive protein in the progression of silent cerebral infarction in patients with type 2 diabetes mellitus〔J〕.Metabolism，2006;55(4):461-6.

11 Kawamura T，Umemura T，Kanai A，et al.The incidence and characteristics of silent cerebral infarction in elderly diabetic patients:association with serum-soluble adhesion molecules〔J〕.Diabetologia，1998;41(8):911-7.

12 譚 晶，張 敏，臧志忠，等.腦梗死患者腦微出血與細(xì)胞間粘附分子、內(nèi)皮素-1的相關(guān)性研究〔J〕.卒中與神經(jīng)疾病，2013;20(4):205-7.

13 俞 寧，李 通，何寧宇，等.早期高壓氧治療對(duì)急性腦梗死患者血清 hs-CRP、IL-6、IL-8、ET-1 的影響及預(yù)后的臨床分析〔J〕.卒中與神經(jīng)疾病，2012;19(3):156-7.

14 鞠曉華，張金彪，張海霞.瑞舒伐他汀聯(lián)合普羅布考對(duì)急性腦梗死患者h(yuǎn)s-CRP及NO水平的影響〔J〕.中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2011;14(19):1-3.

15 桂樹華，胡玲玲，孔 亮，等.低分子肝素鈣聯(lián)合依達(dá)拉奉治療進(jìn)展性腦梗死的療效及對(duì)于血清 NO的影響〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志，2011;31(16):3170-1.

16 Koumura A，Hamanaka J，Kawasaki K，et al.Fasudil and ozagrel in combination show neuroprotective effects on cerebral infarction after murine middle cerebral artery occlusion〔J〕.J Pharmacol Exp Ther，2011;338(1):337-44.

17 Yano K，Kawasaki K，Hattori T，et al.Demonstration of elevation and localization of Rho-kinase activity in the brain of a rat model ofcerebral infarction〔J〕.Eur J Pharmacol，2008;594(1-3):77-83.

18 Tang NY，Liu CH，Hsieh CT，et al.The anti-inflammatory effect of paeoniflorin on cerebral infarction induced by ischemia-reperfusion injury in Sprague-Dawley rats〔J〕.Am J Chin Med，2010;38(1):51-64.