無創通氣治療對重度支氣管哮喘患者肺功能改善作用及血清細胞因子的調控作用

戴文鑫 吳智勇 陳 娟 馮光球(海南省人民醫院醫療保健中心四區，海南 海口 570311)

哮喘的本質是一種氣道慢性變態反應性炎癥，免疫學上主要表現為Th1/Th2失調，即Th1功能低下、Th2功能亢進，干擾素(IFN)-γ、白細胞介素(IL)-17為Th1細胞的效應因子，是哮喘的一個關鍵性致炎因子，IL-33為Th2細胞的激活劑，無創通氣治療是否改善中重度支氣管哮喘患者肺功能尚存爭議，且尚無無創通氣治療對哮喘患者細胞因子調控發面的研究報道，本研究旨在揭示無創通氣治療對支氣管哮喘患者肺功能是否有改善作用及對血清細胞因子的調控作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2008年6月至2012年12月我院轉院的已確診為中重度支氣管哮喘急性發作的住院患者。入選標準:①其診斷及分級標準符合中華醫學會呼吸病學分會哮喘血組《支氣管哮喘防治指南》〔1〕;②入組前1個月內全身未應用過全身糖皮質激素;③2 w前無嚴重呼吸道感染、肺結核、真菌感染;④無其他慢性心、肺疾患、甲亢、心功能不全等疾患;⑤無肝腎功能受損;⑥了解并同意參與本研究。排除妊娠期及哺乳期患者及未按方案完成治療患者。共入選50例，隨機分為常規組和無創通氣組各25例。常規組男13例，女12例，年齡19～76〔平均(49.31±6.92)歲〕，病程3～48〔平均(28.42±9.61)年〕，加重1.5～13〔(6.16±2.51)h〕;無創通氣組男12例，女13例，年齡20～79〔平均(50.21±7.24)歲〕，病程3～50〔平均(30.61±8.17)年〕，加重1～14〔平均(5.96±3.12)〕h。兩組治療前年齡、性別、病程、加重時間差異均無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 方法 常規組給予吸氧、抗感染、平喘、祛痰、糖皮質激素、糾正水電解質酸堿平衡紊亂等治療。無創通氣組在常規治療基礎上予以BiPAP無創通氣治療。BiPAP使用美國偉康Bi-PAP Vision無創通氣機，予以口鼻面罩進行無創正壓通氣;通氣模式為自主呼吸/時間切換(S/T)，通氣頻率、吸氣相壓力、呼吸相壓力、氧濃度根據病人狀況調節。上機時間每日不低于4 h，呼吸機使用天數不低于3 d。測定兩組治療前、治療后72 h的1 s用力呼出量(FEV1)、FEV1/用力肺活量(FVC)%及PEF。檢測治療前、治療后2 w患者血清IFN-γ、IL-17、IL-33水平。

1.3 血清IFN-γ、IL-17、IL-33水平檢測 治療前及治療后2 w分別抽取患者左上肢肘靜脈血4 ml，離心后取血漿。血清IFN-γ、IL-17、IL-33測定采用雙抗體夾心ELISA法，按照試劑盒(美國Endsystems公司)說明書操作。肺功能檢測采用?肺功能檢測儀(日本產AS-60型)，指標包括FEV1、FEV1/FVC%及最大呼吸流量(PEF)。

1.4 觀察指標 癥狀緩解時間、治療前、治療后72 h FEV1、FEV1/FVC%及PEF變化，治療前、治療2 w后血清 IFN-γ、IL-17、IL-33水平。

1.5 統計學方法 采用SPSS13.5統計軟件，對所有檢測指標進行方差齊性和正態分布檢驗后，計量數據以±s表示，治療前后比較采用配對t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者臨床癥狀體征消失時間 無創通氣組緩解喘息癥狀〔(4.25±1.55)d〕、肺部哮鳴音消失時間〔(3.74±1.11)d〕較常規組明顯縮短〔(5.74±2.17)d和(4.92±2.06)d，(P＜0.05)〕。

2.2 兩組治療前后肺功能變化 兩組患者治療前FEV1、FEV1/FVC%、PEF比較差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后72 h兩組患者FEV1、FEV1/FVC%、PEF均較治療前有所上升(P＜0.05);無創通氣組較常規組改變更明顯(P＜0.05)。見表1。

2.3 兩組患者血清細胞因子水平 常規組和無創通氣組 治療前IFN-γ、IL-17、IL-33無明顯差異(P ＞0.05)，治療后72 h兩組患者 IFN-γ、IL-17、IL-33均較治療前有所下降(P ＜0.05);無創通氣組較常規組IFN-γ、IL-17、IL-33下降更明顯(P＜0.05)。見表2。

表1 兩組患者治療前后肺功能改變比較(n=25，±s)

表1 兩組患者治療前后肺功能改變比較(n=25，±s)

與本組治療前比較:1)P＜0.05，與常規組治療后比較:2)P＜0.05，下表同

FEV1(L) FEV1/FVC% PEF(L/s)常規組 治療前 1.13±1.28 51.52±4.07 5.57±0.33治療后 1.66±0.511) 59.81±3.821) 6.53±0.431)無創通氣組 治療前 1.11±0.72 50.73±6.77 5.52±0.29治療后 1.83±0.591)2)64.14±5.161)2)7.91±0.381)2)

表2 兩組患者治療前后血清細胞因子水平比較(n=25，±s，ρB·ng－1·L－1)

表2 兩組患者治療前后血清細胞因子水平比較(n=25，±s，ρB·ng－1·L－1)

IL-17 IL-33組別 IFN-γ常規組 治療前 853.29±225.22 9.65±0.26 17.46±2.16治療后866.34±243.021)8.69±0.311)13.62±1.411)無創通氣組 治療前 859.71±201.65 9.73±0.28 18.59±3.02治療后776.53±187.361)2)7.76±0.401)2)13.71±0.731)2)

3 討論

支氣管哮喘是由Th2細胞免疫調控的氣道慢性炎癥，伴有氣道高反應性、氣流受限和氣道重構。組織細胞和炎癥細胞釋放炎癥因子是哮喘發作的始動因素之一。

無創通氣治療可改善呼吸機疲勞，降低呼吸功，減少氧耗的優點，理論上應有助于哮喘控制，對中重度哮喘患者使用無創通氣治療，通過臨床對照研究，我們證實無創通氣治療能有效改善中重度哮喘患者的肺功能。

IFN-γ是Th 1細胞的效應因子，有研究表明支氣管哮喘患者外周血IFN-γ分泌減少，可能與哮喘患者體內存在Th1細胞功能缺陷有關，當過敏因素祛除，IFN-γ可恢復正常〔2〕;也有學者發現支氣管哮喘患者外周血IFN-γ較健康人群明顯升高，且升高的程度與疾病的炎癥程度有關〔3～5〕，本研究結果支持后者，治療前IFN-γ明顯升高，哮喘控制后其下降。IL-17是T細胞誘導的炎癥反應的早期啟動因子，誘導炎癥反應，參與氣道重構的形成。以往認為IL-17主要有Th17細胞分泌，但目前最新研究發現并非Th17細胞分泌，而主要是由于肺泡巨噬細胞、上皮細胞分泌〔6，7〕;Th17可增加巨噬細胞浸潤，引起組織巨噬細胞的聚集，致使Th2極化反應和炎癥〔8〕，引起哮喘發作。本研究也發現，哮喘治療前IL-17表達是增加的，治療后IL-17下降，哮喘得以控制，但目前也有學者認為IL-17是引起變應性哮喘的負調控因子，外源性IL-17可減少肺嗜酸性粒細胞的聚集和支氣管高反應性，IL-17下調嗜酸粒細胞趨化因子Eotaxin(CCL11)在體內和體外抗原刺激〔9〕，與我們的研究結果不一致，提示IL-17在哮喘發病過程中可能具有雙相調節的作用，但有待進一步研究明確來認識IL-17的作用。IL-33是新發現白介素1家族成員，可誘導Th2細胞〔10〕平滑肌細胞是其細胞因子來源，具有多向性效應的促炎癥因子，在支氣管哮喘炎癥反應中起著至關重要的作用，涉及支氣管哮喘發病的體液機制和細胞免疫機制。IL-33不僅作用于淋巴細胞，還作用于嗜堿性粒細胞等其他效應細胞〔11，12〕。目前認為IL-33為重癥難治性哮喘的炎癥標識〔13〕，本研究也發現哮喘發作時IL-33明顯升高。無創通氣治療支氣管哮喘，比常規治療方法更能明顯的降低哮喘患者體內IFN-γ、IL-17、IL-33水平，有利于哮喘控制。

本研究表明無創通氣治療不僅可改善患者肺功能，而且可降低患者氣道炎癥反應，推測無創通氣治療可能有助于阻止哮喘的氣道重構，有效控制中重度哮喘縮短治療時間。無創通氣治療不良反應少，可作為哮喘的推薦性治療。

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6 Song CW，Luo L，Zhang L，et al.IL-17-producing alveolar macrophages mediate allergic lung inflammation related to asthma〔J〕.Immunol，2008;181(9):6117-24.

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10 Marsha Wills-Karp，Reena Rani，Krista Dienger，et al.Trefoil factor 2 rapidly induces interleukin 33 to promote type 2 immunity during allergic asthma and hookworm infection〔J〕.Exp Med，2012;209(3):607-22.

11 Suzukawa M，Iikura M，Koketsu R，et al.An IL-1 cytokine member，IL-33，induces human basophil activation via its ST2 receptor〔J〕.J Immunol，2008;181(9):5981-9.

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13 David Prefontaine，Stephane Lajoie-Kadoch，Susan Foley，et al.Increased expression of IL-33 in severe asthma:evidence of expression by airway smooth muscle cells〔J〕.Immunol，2009;183(8):5094-103.