乙型肝炎誘發(fā)失代償性肝硬化的藥物聯(lián)合治療研究

曹繼紅 李平農(nóng)

乙型肝炎誘發(fā)失代償性肝硬化的藥物聯(lián)合治療研究

曹繼紅 李平農(nóng)

目的 研究乙型肝炎誘發(fā)失代償性肝硬化的藥物聯(lián)合治療的效果。方法 選取乙型肝炎肝硬化失代償期患者144例，將所有患者隨機均分為研究組和對照組（n=72）。研究組在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上給予阿德福韋酯及拉米夫定口服治療。對照組在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上給予阿德福韋酯口服治療。療程結(jié)束后比較2組生存情況、肝功能指標、肝纖維化指標及血清學指標的變化情況。結(jié)果 研究組2人死亡，死亡率2.78%；對照組3人死亡，死亡率4.17%。2組死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義。2組治療前丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、血清總膽紅素（TBIL）、凝血酶原時間（PT）、血清白蛋白（ALB）、層粘連蛋白（LN）、透明質(zhì)酸（HA）、血肌酐及CTP評分，差異無統(tǒng)計學意義，治療后上述指標均顯著改善，且研究組其改善幅度顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）。研究組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg/抗-HBeAb血清轉(zhuǎn)換率均顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）。2組HBeAg陽性率及HBVDNA定量比較，差異無統(tǒng)計學意義，治療后均改善顯著（P<0.05），研究組其改善幅度顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）。結(jié)論 乙型肝炎誘發(fā)失代償性肝硬化應(yīng)用阿德福韋酯及拉米夫定聯(lián)合治療可顯著發(fā)揮抗病毒功效、有效地改善肝功能，遏制肝纖維化進程，取得更好的預(yù)后。

乙型肝炎；肝硬化；阿德福韋酯；拉米夫定

肝臟是人體最大、最重要的生命器官，其主要的功能是擔負人體內(nèi)最重要的物質(zhì)代謝。因此，肝臟的病變在臨床上相對來說較為棘手。乙型肝炎患者其肝細胞常年受肝炎病毒的破壞，故其肝臟功能可顯著降低，到終末期可失卻代償能力，發(fā)生肝纖維化，進而誘發(fā)轉(zhuǎn)氨酶激增、肝腹水、肝性腦病等嚴重并發(fā)癥，直接導(dǎo)致死亡。臨床研究指出，乙型肝炎肝硬化失代償期的5年生存期不足15%[1]，若是其肝炎病毒處于高度活躍復(fù)制狀態(tài)，生存期常不足1年。在臨床上，此類患者必須應(yīng)用抗病毒治療以充分爭取預(yù)后。九江市三醫(yī)院近年來展開了乙型肝炎誘發(fā)失代償性肝硬化的藥物聯(lián)合治療專項研究，以阿德福韋酯（ADV）及拉米夫定（LAM）為研究藥物進行臨床嘗試，療效確切，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本次研究選取病例均為九江市三醫(yī)院2012年7月～2014年2月確診并收治的乙型肝炎肝硬化失代償期患者144例。其中，男89例、女55例。年齡39～71歲，平均年齡（49.7±8.8）歲。所有患者均按照中華醫(yī)學會編制的《慢性乙肝防治指南》所記述的乙型肝炎肝硬化失代償期臨床診斷標準[2]明確診斷。而肝功能衰竭失代償?shù)呐卸☉?yīng)用Child-Turcotte-Pugh（CTP）評分法[3]，所有患者其CTP評分均在7以上，已發(fā)生門靜脈高壓、腹腔積液、上消化道出血、肝性腦病。同時其HbsAg（+）、HbeAg（+）或（-）、凝血酶原時間活動度（PTA）在20%以下、血清總膽紅素（TBIL）在171μmol/L以上、血清HBVDNA定量在100copies/mL以上。同時排除其他類型肝炎、HIV（+）、2型糖尿病、尿毒癥、其他類型肝硬化、半年內(nèi)曾接受過抗病毒治療等不適宜納入研究的情況。將所有患者隨機均分為研究組和對照組（n=72）。2組患者性別、年齡等資料比較，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 基礎(chǔ)治療：所有患者均應(yīng)用谷胱甘肽給予保肝治療、應(yīng)用胸腺肽給予免疫優(yōu)化治療、應(yīng)用促肝細胞生長素給予抗肝纖維化治療、應(yīng)用人血白蛋白平衡血漿滲透壓減輕腹水，應(yīng)用相應(yīng)抗生素給予抗感染治療，同時應(yīng)用利尿及腹腔穿刺治療以抽吸大量腹腔積液。并根據(jù)患者的實際情況給予其他對癥治療。

1.2.2 研究組：在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上給予阿德福韋酯口服治療，劑量為10mg/次，1次/d。同時給予拉米夫定口服，劑量為100mg/次，1次/d。

1.2.3 對照組：在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上給予阿德福韋酯口服治療，劑量為10mg/次，1次/d。2組均以1年為1個療程。療程結(jié)束后比較2組生存情況、肝功能指標、肝纖維化指標及血清學指標的變化情況。

1.3 統(tǒng)計學方法 本次研究試驗數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計量資料以“x±s”表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗；P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組生存情況比較 在為期1年的治療期內(nèi)，研究組2人死亡，死亡率2.78%；對照組3人死亡，死亡率4.17%。2組死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義。

2.2 2組治療前后肝功能指標及肝纖維化指標的變化情況 2組治療前丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、血清總膽紅素（TBIL）、凝血酶原時間（PT）、血清白蛋白（ALB）、層粘連蛋白（LN）、透明質(zhì)酸（HA）、血肌酐及CTP評分比較，差異無統(tǒng)計學意義，治療后上述指標均顯著改善，且研究組改善幅度顯著優(yōu)于對照組（P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后肝功能指標及肝纖維化指標的變化情況比較(x±s)

2.3 2組治療前后血清學指標變化情況比較 研究組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg/抗-HBeAb血清轉(zhuǎn)換率均顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）。2組HBeAg陽性率及HBV-DNA定量比較，差異無統(tǒng)計學意義，治療后均改善顯著（P<0.05），研究組其改善幅度顯著優(yōu)于對照組（P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血清學指標變化情況比較

3 討論

在臨床上，乙型肝炎肝硬化進入失代償期后，雖然病情兇險，但是當前醫(yī)療科技水平已有很大提高，肝臟移植手術(shù)已經(jīng)在我國各大省份的大型醫(yī)院中開展。然而，肝臟移植費用昂貴，流程復(fù)雜，我國肝硬化失代償患者群龐大，以至于現(xiàn)在的供體量完全不能滿足需要，更多的此類患者無法享受肝移植手術(shù)，甚至無法找到合適的供體。因此，絕大多數(shù)患者還需依靠內(nèi)科藥物治療來延長生存期，遏制病情的惡化。

在臨床上，目前廣泛應(yīng)用的阿德福韋酯系阿德福韋前體物質(zhì)，阿德福韋酯進入體內(nèi)后，迅速被水分溶解為阿德福韋，進而發(fā)揮抗病毒藥理功效。按照化學結(jié)構(gòu)敘述，阿德福韋酯系5’-單磷酸脫氧阿糖腺苷無環(huán)類似物，系我國SFDA正式批準可合法用于慢性乙型肝炎臨床干預(yù)的合法藥物[4]，慢性乙型肝炎成年患者、尤其是肝功能尚有代償能力者較為適用。而臨床上多將該藥應(yīng)用于需常年用藥控制的乙型肝炎人群，以及對拉米夫定產(chǎn)生耐受的乙型肝炎患者[5]。阿德福韋酯其抗病毒機理是破壞病毒DNA的復(fù)制進程，首先該藥物對自然底物的脫氧腺苷三磷酸有強勁的競爭選擇作用，其次，該藥有效成分將整合后的DNA片段強行插入到病毒DNA復(fù)制鏈內(nèi)之后，誘發(fā)病毒DNA鏈的延長性終止[6]，最終復(fù)制失敗。因此，其抗病毒效果顯著，可顯著延緩乙肝病毒對正常肝細胞的破壞進程。

拉米夫定也是臨床上廣泛應(yīng)用的抗病毒藥物之一。該藥系核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，甚至對HIV病毒也可遏制其合成速率，故臨床上還將其用于艾滋病的治療[7]。拉米夫定進入體內(nèi)后迅速得以磷酸化，變成拉米夫定三磷酸鹽，該有效成分能夠靶向滲透到病毒本體中，作用于其DNA鏈，將該核苷鏈加以異化和破壞，進而使乙型肝炎病毒DNA無法正常合成。同時，該有效物質(zhì)在破壞病毒DNA的同時不會對正常細胞DNA代謝造成負面影響[8]，因此臨床上多常年為乙型肝炎病毒患者應(yīng)用此藥物，遏制其肝臟組織細胞纖維化及細胞凋亡性炎癥病變的進程，最終遏制肝臟纖維化的速率。

本次研究中，將阿德福韋酯及拉米夫定聯(lián)合應(yīng)用，其對肝功能及乙肝免疫物質(zhì)水平都能起到很好的改善作用，同時對乙型肝炎肝硬化患者的肝纖維化進程實施顯著的遏制和延緩，顯著改善患者的預(yù)后，最終大大規(guī)避了肝細胞癌變的風險，并延長了生存期。

綜上所述，乙型肝炎誘發(fā)失代償性肝硬化應(yīng)用阿德福韋酯及拉米夫定聯(lián)合治療可顯著發(fā)揮抗病毒功效、有效地改善肝功能，遏制肝纖維化進程，取得更好的預(yù)后。

[1] 張勇剛,楊利,董明珍,等.阿德福韋酯聯(lián)合胸腺肽α1治療對拉米夫定無應(yīng)答的HBeAg 陰性慢性乙型肝炎療效觀察[J].中國醫(yī)藥,2011,6(3):295-296.

[2] 中華醫(yī)學會肝病學分會,中華醫(yī)學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].胃腸病學,2011,16(6):351-366.

[3] 賈紅宇,盧微,鄭臨,等.拉米夫定單藥及其初始聯(lián)合阿德福韋酯治療失代償期2 型肝炎肝硬化的療效比較[J].中華肝臟病雜志,2011,19(2):84-87.

[4] 廖紹筑,陳少興,湯凈.阿德福韋酯和拉米夫定治療乙型肝炎肝硬化的療效比較[J].實用醫(yī)學雜志,2010,26(1):114-115.

[5] 楊清,龔作炯,胡丹鳳.阿德福韋酯治療乙型肝炎肝硬化失代償期患者96周的臨床觀察[J].中華肝臟病雜志,2009,17(7):515-519.

[6] 李紅生.慢性乙肝不同基因型與拉米夫定耐藥關(guān)系的探討[J].當代醫(yī)學,2011,17(36):83.

[7] 王立芹.慢性乙型肝炎發(fā)病趨勢及患者的生命質(zhì)量與相關(guān)影響因素的研究[J].河北醫(yī)科大學,2010,10(6):300-313.

[8] 胡萍，曹貴兵，王少華.中西醫(yī)結(jié)合治療老年慢性丙型肝炎的療效探討[J].當代醫(yī)學,2014,21(30):157.

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.16.016

江西 332000 九江市三醫(yī)院肝炎科（曹繼紅 李平農(nóng)）